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1、仿制型申请的技术要求目录：一、 仿制申请的法律依据：注册管理方法第六章： 已有国家标准药品的申报与审批。第80至第89条。二、 中药仿制的申报资料要求：依据：?药品注册管理方法?附件一及被仿制药的具体情况。详见附表。三、 化药仿制的申报资料目录依据：药品注册管理方法?附件二及被仿制药的具体情况。详见附表。四、 进行各项资料准备所进行研究的技术要求4.1原那么：平安、有效、质量可控 原那么：法规的连序性原那么、科学与现实的原那么 原那么：鼓励创新的原那么、提倡中药质量标准的提高。2004年2月25日下发：?关于印发提高国家药品标准行动方案的通知? 4.2各时期药监局方法的新药研究技术指导原那么。
2、 新版在制定中，但已在审评中心CDE公布，有指导作用。五、 关于提高质量标准对原标准明显简单的，仿制单位应提高标准。原标准含量控制、鉴别项完善的，无提高标准的硬性要求。不同剂型对质量要求不完全一致，具体要求，从剂型和产品特点出发。六、 关于工艺研究仿制注册申请单位，应将仿制的工艺研究，作为全新的研究，对相应的工艺参数进行试验分析，易确保得的工艺路线是科学、可行的。现行仿制技术要求的提高，主要表达在对工艺研究的技术要求的提高。详见：?中药质量、工艺研究指导原那么?七、 关于临床研究和生物等效试验中药的仿制不必临床试验。中药注射液需做指纹图谱，但被仿制制剂指纹图多尚未出来。化药仿制需临床生物等效试
3、验。具体实施要点见：?化学药品生物利用度及生物等效研究指导原那么?。2000版药典附录有原那么性的阐述。八、 特例：化药中，辅料的改变引起平安性担忧的，尚需补充平安性资料。九、 申报资料的整理撰写要求7.1资料的撰写：?中药、天然药物申请临床研究的医学理论及文献资料撰写要求?7.2资料整理国家局2004年三月25日下发征求意见稿。关于对?药品注册申报资料具体要求?和?药品注册申请品种研制现场考察及抽样具体要求?征求意见的通知十、 工程研制的实施流程 选题 原标准的评价制定仿制工作方案试制确定工艺制定新的标准撰写申报资料中试送检复核标准注册申报。十一、 关于申报审评流程：见附图：及时监控跟踪。或
4、委托专门注册代理人跟踪。 附：有关参考文献：申请生产已有国家标准中药注射剂的评价专题研讨会会议纪要专题会背景概况中药注射剂是20世纪30年代开始出现的不同于传统给药途径的新剂型。目前，局部中药注射剂在中医急重症的治疗中起到了一定的积极作用，有的品种被国家中医药管理局推荐为首批中医急症必备中成药。但是，临床应用中，中药注射剂的不良反响较多，已引起多方关注。1、相关管理规定及技术要求2000年4月，国家药品监督管理局在“关于加强中药注册管理有关事宜的通知中决定：1暂停中药注射剂的仿制审批 2新药中药注射剂应固定药材产地，建立药材和制剂的指纹图谱标准，具体要求另行发布。3已批准生产中药注射剂的企业，
5、应参照中药新药注射剂有关要求，提高质量标准， 经省、自治区、直辖市药品监督管理局审核后，报送我局。此项工作在2004年底完成。否那么，将撤销其生产批准文号。2002年10月“药品注册管理方法规定中药、天然药物注射剂的主要成分应当根本清楚。鉴于对中药、天然药物注射剂平安性和质量控制复杂性的考虑，对其技术要求另行制定。药品监督管理方法实施以后，国家药监局于2003年3月在说明有关搣已有国家标准的中成药和天然药物制剂攠方面的问题 时指出： 从2002年12月1日起，停止执行我局?关于加强中药注册管理有关事宜的通知?中有关对中药注射剂暂停仿制的规定。但是申请已有国家标准的中药注射剂应当进行临床试验，病
6、例数不少于100对，同时还必须进行指纹图谱检测标准的研究。2、已有国家标准中药注射剂的质量标准状况据不完全统计，现在已有国家标准的中药注射剂约100多种。已有国家标准中药注射剂的质量标准水平参差不齐，除新药标准外，大局部标准有待提高。部标收载的70种注射剂中，有9种以芦丁为标准品测定总黄酮成分，而相应的品种中不含芦丁。8个品种未规定含量测定。约5个品种仅规定特定波长下的吸收值。局部品种可测成分的含量低。局部品种缺少原料标准。3、临床不良反响报道较多，成因复杂，缺乏系统研究。有关中药注射剂不良反响的文献报道呈逐年增加趋势，已引起人们的普遍关注。据统计，中药注射剂的不良反响以过敏反响、发热为多见。
7、中药注射剂不良反响的成因较复杂，受多种因素的影响。除药物本身的原因外，还有使用中的影响因素，如配伍不当、输液选择不当、加药方法不当、滴注速度因素、超大剂量使用等，患者的个体差异也有明显影响。目前引起中药注射剂不良反响的成分还不明确，临床应用前还缺乏适宜的指标或方法预示临床不良反响的发生情况。相关研究工作较薄弱。目前，中药注射剂可以在完成一定的研究工作后仿制，但具体的技术要求尚不够明确。鉴于中药注射剂的临床不良反响较多、成因复杂，质量标准需要提高的现状，召开本次咨询会，就仿制注射剂的技术要求听取专家意见。中药注射剂会议内容小结本次会议就中药注射剂恢复仿制后的技术要求，听取了专家的意见。经过讨论，
8、根本达成以下共识： 一中药注射剂仿制立项时应注意的问题1、仿制中药注射剂应对该品种的平安性、有效性及质量可控制性等有较全面的认识。一般情况下，平安、有效是注射剂仿制的前提，具有较高比例或较严重不良反响的品种，对于被国家不良反响监测中心通报具有明显不良反响的品种，应采取慎重态度。2、目前，已有国家标准注射剂的指纹图谱研究工作正在有组织地进行，同品种生产企业的药材选择、工艺细节等也正在协调和研究中。至2004年底前，已有国家标准中药注射剂的质量标准提高工作将完成包括指纹图谱研究。届时，仿制注射剂仍应符合被仿制药质量标准包括指纹图谱的要求，以保证仿制药与被仿制药的一致性。如果难以保证仿制中药注射剂与
9、被仿制药的一致性，将难以获得批准。故申报单位应充分考虑立项风险。3、一般情况下，中药注射剂是用于急重症治疗及消化道易破坏成分的特殊制剂。仿制中药注射剂应考虑原品种的临床价值，慎重考虑临床用药的需要。二药学方面1、仿制中药注射剂所用药材一般应固定品种、产地、采收季节，并研究建立药材的指纹图谱。仿制注射剂所用药材应尽可能与被仿制药一致。2、仿制中药注射剂应符合被仿制药质量标准的要求，同时，应参照中药新药注射剂的技术要求进行完善提高，并研究建立指纹图谱。3、仿制注射剂的处方、工艺、日用生药量应与被仿制药完全一致，处方、工艺、制成总量等不明确的品种，以及原药材没有法定药材标准的品种不适合仿制。4、注射
10、剂所用辅料一般应具有药用标准。所用辅料假设存在平安性担忧的，需提供相关资料以证实其平安性。5、由于中药注射剂的过敏反响较多，且不能排除贮存与过敏反响具有相关性的可能，故建议将过敏试验列入稳定性考察内容，以加强对注射剂贮藏期间质量稳定性的考察。三药理毒理方面1. 仿制注射剂应进行制剂平安性试验，包括较全面的过敏试验、溶血试验、刺激性试验等。2. 已有国家标准的中药注射剂，如未曾按?新药审批方法?药品注册管理方法?进行评价和审批，在申请仿制生产时，建议根据适应症、疗程等具体情况提供一般药理、急性毒性、长期毒性研究资料。3. 应提供已有国家标准品种的平安性、有效性的文献综述。建议提供国家药品不良反响
11、监测中心的检索报告。应根据不良反响情况进行相应的平安性研究。四临床方面1仿制中药注射剂建议根据情况进行1期临床研究，1期临床研究应重点进行平安性观察。2仿制中药注射剂应进行临床研究。临床研究应按?药品注册管理方法?中的相关技术要求进行。临床研究建议以住院病人为主，并应根据原剂型在临床应用中的实际情况，加强对中药注射剂不良反响相关指标的观察。同时，应注意对药物在临床应用中的使用方法进行研究，如稀释用输液种类、稀释浓度、配制方法、配制液的放置时间、药物的滴注速度等。此外，建议加强上市后不良反响的观察。3仿制注射剂的说明书应根据临床研究的实际情况作合理的修订，如应明确详细的用法，规定配液的输液种类等
12、。原剂型在临床应用中已经发现的不良反响，应在仿制注射剂的说明书中明确说明。由于中药成分复杂，引起不良反响的成分不够明确，以上讨论的内容不能涵盖中药注射剂的所有情况。在具体的研究及审评中，需要根据品种的具体情况，具体问题具体分申请已有国家标准药品注册时质量研究方面的考前须知审评四部 吕东 随着?药品注册管理方法?试行的实施，申请已有国家标准药品注册的化学品种越来越多。审评中发现，由于?药品注册管理方法?试行实施时间不长，局部申请人对已有国家标准药品研究的重要性缺乏认识或理解有误，导致其忽略研究工作，申报资料无法满足评价的要求，直接影响产品的技术审评进度。为了能引导申报单位更好的进行已有国家标准产
13、品的研发，我们结合实际工作中遇到的问题提出几点质量研究方面的考前须知，供大家参考。 首先，局部申报单位误认为“研制已有国家标准品种就是产品只要符合国家标准就行，从而未对自身产品进行系统的质量研究和考察。实际上，已有国家标准品种申报原那么是“仿产品而不是“仿标准，也就是说，申报该类药品绝不是对国家标准的简单重复，而是要根据自身产品研究的实际情况，必要时对国家标准进行修订和提高，制订适宜的注册标准，以更好地控制产品质量。这里试举一例：罗红霉素原料药合成有多条途径，可能由于工艺的不同，其杂质有不同，虽然中国药典2002版的罗红霉素标准中收载有关物质检查项，但研发时不应简单照搬药典方法，而应进行完善的
14、方法学研究，以确定药典方法是否能用于自身产品的有关物质检查。如可行，可执行国家标准；如不可行那么应对方法进行一定的改良，以求能够适用于自身产品的有关物质检查。 另外，对于国家标准中没有的工程，也要结合产品自身特点加以考虑。因为已有国家标准的药品其历史跨度很大，有一些品种上市时所做的研究工作以今天的认识，其标准可能是难以控制质量的，需要进一步完善。另外也有一些产品由于历史的原因，标准中没有对关键工程进行规定，但研究工作仍然需要进行，必要时对标准进行完善。例如，头孢他啶为中国药典2000年版二部收载品种，药典标准中没有有关物质检查项，但由于头孢他啶结构不稳定，同时考虑到其制剂是注射剂，因此有必要对
15、头孢他啶进行有关物质研究，方法可参照BP有关物质检查方法或者中国药典含测方法进行，限度也可参照国外药典如BP加以规定。同时在稳定性考察中增加有关物质检查指标，通过对有关物质的检查来分析产品的稳定性。 不仅是有关物质问题，忽略口服固体制剂的溶出度检查也是一个常见问题。例如阿昔洛韦片收载于卫生部标准WS1-X-033-93Z，尽管标准中没有溶出度检查项，但考虑到阿昔洛韦在水中极微溶解，应对其溶出度进行考察，以控制产品质量。实际上，在研发阿昔洛韦片的初始阶段，即设计处方工艺时，就应该将溶出度作为重要指标，以考察处方的合理性和工艺的可行性。 需要引起注意的另外一个问题是，已有国家标准品种注册时需要进行三批样品与一批已上市同产品进行质量比照，这一点常被注册申请人无视。进行质量比照研究的原因主要有三个：第一，如果仅按已有国家标准进行检验，那么由于已有标准中所订的工程以及限度仅仅是该产品的“门槛级标准，很容易出现仿制产品能够满足标准规定，但一旦与已上市对照产品比拟那么会出现一定的质量差距的情况；其次，由于药品技术审评水平的不断进步，以现在的要求看来，已有的国家标准中可能会有不完善之处。
