特应性皮炎病理机制及影响因素综述(一稿)

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1、特应性皮炎病理机制及影响因素综述顾猛综述 刘春霞审校(江苏省扬州大学第四临床医学院南通瑞慈医院检验科江苏南通226010)摘要特应性皮炎是一种与遗传过敏素质有关的慢性、复发性、瘙痒性、炎症性皮肤疾病，其发病率在全球呈现 逐年上升的趋势，其病因复杂，发病机制尚未完全明确。近年来，随着对特应性皮炎直接相关的效应细胞及效应分 子，特别是肥大细胞、T淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞、角质形成细胞及其表达的细胞因子的深入研究，逐步明 确了这些效应细胞及效应因子在特应性皮炎炎症过程中迁移、聚集、局部数量增多的机制，以及各细胞、细胞因子 和各趋化因子之间相互作用的关系。关键词 特应性皮炎 肥大细胞T淋巴细胞

2、树突状细胞 巨噬细胞 角质形成细胞细胞因子 趋化因子 效应细胞与AD1. 肥大细胞(mas t cell, MC)： MC在特应性皮炎(at opic derma tit is, AD)皮损处数量增多的机制尚不十分清楚， 目前认为可能与MC前体细胞产生过多，局部MC增殖增加而凋亡减少，以及MC受细胞因子、趋化因子吸引向炎症局部 迁移增加有关。AD患者体内具有一系列MC激活，参与AD发病的证据，如外周血总IgE、特异性IgE升高并且与疾病的 严重程度呈正相关；MC特异性介质类胰蛋白酶、9a -llp前列腺素F2在AD患儿尿中显著升高；AD患者尿中白三烯E4 显著升高，可以反映AD病情1。Fisc

3、her等实验表明，表皮内丰富的MC是潜在血管生成刺激因子，通过新生的血管， 炎症细胞以及补体抗体成分被输送到表皮，参与机体防御环境中抗原物质，在AD中则起到维持慢性炎症的作用。瘙 痒是AD的基本特征，最新的研究表明，定居在无髓鞘C型神经纤维处的活化真皮MC能直接诱导瘙痒感觉的产生并引起 搔抓行为。MC类胰蛋白酶通过激活G蛋白耦联受体蛋白酶活化受体2，转换瘙痒知觉，并且同时介导神经肽释放，后 者又通过神经激肽受体活化MC,引起正反馈效应放大瘙痒感觉引起搔抓行为。MC除直接参与AD发病之外，还通过与 周围其他炎症细胞相互作用而间接影响AD炎症转归。嗜酸粒细胞通过炎症介质、胞内蛋白酶等参与AD炎症反

4、应。嗜 酸粒细胞释放的干细胞因子、神经生长因子有助于MC存活和活化；其主要碱性蛋白通过IgE方式诱导MC释放组织胺和 前列腺素D23，反过来活化MC又释放介质加速嗜酸粒细胞聚集、活化和存活，从而形成恶性循环。来源于MC的IL-1、 IL-3、IL-4、IL-5、IL-13、肿瘤坏死因子(TNF)-a、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子以及趋化因子IL-8、嗜酸粒细 胞活化趋化因子、RANTES、巨噬细胞炎症蛋白-1等具有调节嗜酸粒细胞功能的作用，通过促分裂原活化蛋白激酶和 核因子-kB信号途径，引起嗜酸粒细胞以自分泌粒-单核细胞克隆刺激因子的方式增强其存活。MC通过自身分泌的 IL-1B、IL-4以

5、及TNF-a与内/表皮细胞发生相互作用，使后者表达嗜酸粒细胞活化趋化因子吸引嗜酸粒细胞浸润 到局部。因此，MC被认为是IgE介导的炎症反应以及嗜酸粒细胞浸润的放大器。MC和嗜酸粒细胞之间的双向调节作用 使得AD炎症迁延。此外，MC还能与成纤维细胞发生相互作用，刺激该细胞产生大量的细胞外基质，促成局部纤维增 生，甚至组织重构。T淋巴细胞通过MC及其释放细胞因子，起到间接或者直接调节嗜酸粒细胞功能的作用。Shakoory 等4提出T细胞-MC-嗜酸粒细胞轴概念。MC能够提呈抗原给T细胞，来源MC的一些细胞因子能够增强Th2亚型发育。Th2 细胞活化后释放IL-4、IL-5能够调节MC表达更多组织胺

6、、白三烯以及IL-5、IL-13、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、 TNF-a以及巨噬细胞炎症蛋白-1a，这些细胞因子又能大量活化嗜酸粒细胞。2. T淋巴细胞：AD是一种皮肤慢性炎症，T淋巴细胞在发病过程中发挥重要的免疫调节作用。T淋巴细胞通过分泌的 多种细胞因子间的相互作用在AD发病机制中起免疫调节作用。CD4+细胞按产生的淋巴因子不同分为Th1和Th2两大功 能亚群，Th1细胞主要产生IL-2、INF-y等，Th2细胞主要产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-l3等。AD患儿存在Thl / Th2 亚群功能失衡，主要表现为Th1亚群功能低下，Th2亚群功能亢进5。Th2细胞产生的IL-4、

7、IL-5可诱导B细胞合成分 泌IgE。INF-y由吞噬细胞和活化的T细胞分泌调节免疫反应，最重要的是诱导Th0细胞向Th1转化，通过抑制IL-4的 产生而对抗Th2细胞的功能。3. 树突状细胞(dendritic cells， DCs): AD患者皮损处存在两种髓样DCs(myeloid dendritic cell， mDC)亚型， 即朗格罕氏细胞(Langerhans Cells， LCs)和炎症性树突状表皮细胞(Inflammatory Dendritic Epidermal Cells， 基金项目：南通市科技基金资助项目(南通市科技项目(HS2011060)作者单位；226010江苏省

8、南通瑞慈医院检验科通讯作者：顾猛，E-mail： AD患者皮损处LCs表面的IgE高亲和力受体Fc RI数量增多，其表达水平高于非皮损部位的LCs，而非皮损部位又多于 非AD患者皮肤的LCs。Fc RI与IgE结合后促进LCs成熟，并激活T细胞分泌白介素(Interleukin, IL)-4、IL-5、IL-13, 促进Th2免疫反应。因此，LCs在AD急性期炎症启动和发展中起重要作用。同时Fc RI在LCs表面聚集还可以活化促炎 症转录因子，使IL-16mRNA表达增强，从而导致AD患者IL-16水平明显增高。IL-16是重要的趋化因子，可以趋化CD4+ T细胞、嗜酸粒细胞向AD皮损局部浸润

9、，其表达水平与皮损中CD4+ T细胞的浸润数量明显相关。CD4+ T细胞增多又进 一步促进IgE表达。Fc RI、IL-16. CD4+T细胞、IgE间形成正反馈，促进AD炎症反应的持续发展。而IDEC，与LCs 不同，IDEC只存在于AD炎症部位，IDEC可进一步分为两个亚群，即CD123 dim CDllc bright DC和CD123 bright CDllc-DC,其共同特征是不含有Birbeck颗粒，低表达CDla。IDEC在AD中的主要作用与其促进Thl免疫反应，增加促 炎症细胞因子和趋化因子的产生和释放，进而有效刺激T淋巴细胞，放大炎症效应有关。AD是一种双相性炎症皮肤疾 病，

10、急性期以Th2免疫反应为主，慢性期则以Thl免疫反应为主。对AD患者进行特应性斑贴试验，在变应原进入受试 皮肤72 h后，表皮中出现大量IDEC浸润，随后Fc RI表达上调。IDEC表面的Fc RI在受到变应原/ IgE复合物刺激后， 诱导幼稚Th 1细胞分泌IL-12、IL-18和IFN-丫，这可能是导致AD急性期Th2免疫反应向慢性期Thl免疫反应转变的机制。 IL-lO是一种公认的介导免疫抑制的细胞因子，它可以抑制Thl细胞因子的产生和T细胞克隆的增殖，Fc RI在IDEC表 面聚集则可以引起T细胞对IL-10的免疫耐受，从而促进Thl免疫反应。人胸腺基质淋巴细胞生产素(thymic s

11、tromal lymphopoietin，TSLP)是一种由上皮细胞分泌的细胞因子，其通 过与T细胞表面的受体(TSLPR)相互作用，增加Th2细胞因子分泌，促进Th2免疫反应。在效应T细胞浸润后，TSLP是启 动Th2细胞因子分泌的必要环节。TSLP可以趋化CD4+ T细胞浸润，诱导Th2细胞因子IL-4, IL-l3的mRNA表达上调。对 于缺乏TSLPR的小鼠，其皮肤过敏性炎症反应则明显减轻，嗜酸性细胞和IL-4、IL-13 mRNA的表达明显下调。皮内注 射TSLP抗体能阻断皮肤过敏性炎症的发展。体外试验证实TSLP可以通过上调LCs表面的CD83、CD86以及MHC II,从而 诱导

12、LCs成熟，还能促进LCs向次级淋巴结迁移。TSLP激活的LCs(TSLP-LCs)可诱导CD4+ T细胞分泌Thl细胞因子干扰 素(interferon, IFN)-y减少，而分泌Th2细胞因子IL-4、IL-5、IL-13增多，同时TSLP-LCs分泌Th2细胞趋化因子CCL17 增加，从而促进Th2免疫反应。其中IL-5的分泌增加与TSLP-DCs诱导活化的Th2细胞表面受体变化有关。TSLP-DCs诱 导活化的Th2细胞上调IL-25受体(IL-25R)，并通过IL-25与IL-25R的靶向作用，直接导致IL-5的分泌增加。浆细胞样DCs(plasmacytoiddendritic c

13、ells, pDC)形态类似浆细胞，主要位于骨髓、淋巴细胞丰富的组织及外 周血等部位，而在粘膜等病原容易入侵部位则一般缺如。研究显示AD患者外周血中的pDC数量明显增多，但皮损部位 数量则减少。其原因可能与pDC的凋亡异常有关。正常情况下，IL-3可延长pDC存活，而IL-4能抵抗IL-3的作用，从 而诱导pDC凋亡。但是，AD患者的IL4不能抑制由IL-3介导的pDC存活作用，从而使外周血pDC凋亡减少，数量增加。 但在AD皮损处，pDC对促凋亡蛋白敏感性增加则导致皮损处pDC数量少。AD患者外周血中mDC数量无明显变化，因此外 周血mDC与pDC比值降低，mDC与pDC的比值与血清IgE水

14、平成疾病严重程度呈负相关，与IFN-丫 +细胞：IL-4+细胞(即 Thl： Th2)呈正相关。与mDC相比，pDC诱导CD4 +T细胞产生IL-4能力更强。另外，AD患者的皮肤和外周血中的pDC亦 表达Fc RI,而正常对照组的pDC则不表达。pDC表面Fc RI所结合的IgE的数量与疾病状态、血清中IgE水平相关， 说明其亦通过Fc RI-IgE促进炎症反应。pDC前体细胞在接受病毒刺激后可直接分化成熟，同时产生大量INF，是主 要的干扰素产生细胞，在宿主对抗病毒感染方面发挥重要作用。AD患者对病毒感染易感性明显增加，其原因可能与 皮损处pDC数量减少和其分泌IFN-a、IFN-B减少有关

15、。另外，Fc RI在pDC表面聚集是导致I型干扰素生成减少的另 一原因。pDC表面的Toll样受体9(Toll likereceptor 9, TLR9)在接受病原刺激后，可根据不同病原类型产生不同的 细胞效应。体外试验证实，若pDC表面Fc RI聚集且经过过敏原致敏，那么TLR9数量将下调，用CPG基序刺激TLR9, pDC产生的IFN-a和IFN-B将明显减少。Tversky对过敏体质个体的体内试验则证实其TLR9接受刺激后，pDC产生的 IFN-a明显减少。DCs表面的Fc RI上调是AD复杂病理生理过程中的重要一环，AD患者和非AD患者在Fc RI调节方 面存在差异。DCs的Fc RI

16、由3个亚单位组成(a Y 2)。在非特应性个体，其DCs胞内Y链极少甚至缺乏，致使其a链 在DCs胞内大量堆积但不表达Fc RI。AD患者DCs胞内Fc RI Y链显著增多，故能合成并高表达Fc RI。IgE / Fc RI牢固地结合抑制了Fc RI的降解，当Fc RI被全部利用时，通过蛋白合成进一步的上调Fc Rl，从而形成正反馈， 促进炎症持续发展。4. 巨噬细胞游走抑制因子(macrophage migration-inhibitory factor, MIF): MIF是一种重要的前炎症因子，能 够抑制巨噬细胞的游走移动，促进巨噬细胞在炎症局部浸润、聚集、增生及活化，增强其黏附、吞噬作用，并能促 进多种炎性细胞因子的生成，在炎症反应、免疫反应、肿瘤发生与转移、皮肤损伤修复等方面发挥重要作用.在AD皮 损处，MIF弥漫表达于表皮全层，且与增生的角质形成细胞数量明显相关。体外培养AD患者外周血单个核细胞，其MIF 的