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1、q内容简介q无菌药品生产工艺一、质量风险的概念质量风险工程控制措施二、关键工艺设计质量风险工程控制三、平面设计质量风险工程控制钱应璞2011年5月23日海口钱应璞钱应璞q质量风险概念的引入q质量风险概念的引入(续)n以质量风险管理为基础；n无菌产品的主要风险和控制风险的总纲：n把具体问题视作质量风险进行识别、分析、评估、n附录1第三条无菌药品的生产须满足其质量和预提出解决方案控制风险，解决问题；定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种n药品生产质量管理规范2010年（修订）与欧盟微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的GMP基本要求很接近，新版GMP无菌药品附录与培训及其工作态度是达到上述
2、目标的关键因素，其基本等同。无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证n风险控制的原则的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性n须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染;绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验n严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行;（包括无菌检查）。-3-4-钱应璞3钱应璞4q无菌产品的质量保证q质量风险概述(续)n方法产品无菌保证n把具体问题视作质量风险进行识别、分析、评估、无菌保证工艺与产提出解决方案控制风险，解决问题。品设计-质量源于设无菌保证管理体系n使非洁净、洁净和无菌操作的操作有效隔离；计(QbD)n最大限度地消除人员的影响
3、；n去除产品潜在污染源，防止交叉污染。灭菌工艺灭菌前微生物污染包装密封n目标性n药品的研究与设计可被验证/确认；n均一性与可重现性n工艺可实现并能有效控制质量风险n从而确保最终产品（药品）的质量及安全钱应璞5钱应璞6培训质量评价CAPA变更控制偏差管理供应商审计内部质量审计质量控制系统生产时限生产环境设备和生产过程原料灭菌工艺验证二次污染灭菌设备质量风险的概述(续)q典型无菌药品制造工艺的风险控制点n范围n注射剂生产无菌保证的控制点n关键工艺设计质量风险工程控制n人员的污染：n称量、配制区域；n进入无菌分装区域的人员数量;n内包材、辅助处理区域；n无菌核心区域；n操作习惯应以减少对洁净区气流的
4、影响；n环境的消毒工艺；n严格的更衣程序；无菌服和人手的微生物监测。n环境的悬浮粒子。n物料的转移n平面设计质量风险工程控制n储存于密封容器中传递;n不同工艺区域环境的划分和需求；n单向流保持下传递。n不同环境区域联系方法n环境的洁净要求n人流、物流的气锁；n不同环境区域间的物料转移方法；n一定的换气次数和风速；n不同环境区域间的人流进出方法。n动态的粒子数和微生物监测。钱应璞7钱应璞8q典型无菌药品制造工艺的风险控制点(续)q质量风险控制的方法与措施n无菌药品生产工艺的特殊要求n质量风险得以控制的关键标志n操作人员n验证确认的结果正确n洁净工作服灭菌；n验证确认的结果能够正确的条件n原料及内
5、包装材料n药品的研究与设计可被验证；n除菌、灭菌、去热原；n工艺用水、氮气、压缩空气n无菌药品生产过程中使用的处方工艺(安全可靠真n除菌过滤；实)、工艺流程系统(例如过滤、灭菌、清洗等关键n生产设备工艺满足无菌生产要求，并且具有重现性)、工艺设n在线或离线清洗和灭菌；备系统(性能满足工艺和无菌保证要求)、公用工程n清洁工具系统(围绕无菌保证要求，减少质量风险设置)等满n清洁灭菌或消毒；足验证确认的前提条件(均一性与可重现性)和结果n消毒剂(工艺可实现并能有效控制质量风险)要求；n除菌过滤；钱应璞9钱应璞10q质量风险控制的方法与措施(续)q质量风险控制的方法与措施(续)n风险控制的关键措施-验
6、证n验证的V形模式设计阶段确认阶段n无菌制剂生产工艺(Aseptic processing)前验证的主DQ(设计确认)要内容配液除菌过用户技术要求性能确认试验计划检漏性能确认工艺滤工艺灯检即，你要做什么PQ=性能试验冻干灌装湿热灭工艺工艺工艺工艺先导菌工艺技术交底运行确认试验计划功能设计/概念设计即工厂验收运行确认贴签包轧盖装工艺即你的概念是什么？OQ=系统/设备调试工艺技术沟通及设计干热安装检查计划灭菌详细设计包括管线仪表工艺安装确认即如何从工程上实现器具清IQ=完成安装并进行检查洗瓶洗工艺培养基模影响评估工艺拟试验进行详细设计建设阶段钱应璞11钱应璞12q工程设计质量风险控制措施-可验证性
7、q质量风险控制的方法与措施(续)n无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，下n无菌制剂生产工艺(Aseptic processing)再验证内容列工艺的风险控制中应最大限度降低微生物、各种微验证类型验证内容周期粒和热原的污染：药监部门或法无菌操作的培养基灌装试验二次/年n称量配制工艺风险控制设计规要求的强制计量器具的强制检定一次/年n物料的称量、混合；性设备的清洗验证，高效过滤器检漏一次/年n配液系统的清洗、灭菌；药液的除菌过滤；n药品内包装容器准备风险控制设计工艺参数的改变或工艺路线的变更n西林瓶、胶塞的清洗灭菌、转运；原料、包材质量标准改变或产品包装形式n直接接触无菌药液的部件准备风险
8、控制设计发生变更时的设备的改变n器皿、工具的清洗灭菌、转运；“改变”性生产处方的修改或批量数量级的改变n药液灌装和加塞、转运风险控制设计；常规检测表明系统存在着影响质量变迁迹象n冷冻干燥过程及转运风险控制设计；n内包装容器的轧盖风险控制设计；每隔一段时间关键洁净区的空调净化系统与工艺用水系统二次/年n检查工序进行的“定期无菌药品生产过程中使用的灭菌设备二次/年n检漏、灯检。钱应璞13钱应璞14q生产的关键工艺操作与风险评估q生产的关键工艺操作与风险评估(续)n无菌生产的质量风险分析n制药工程风险例n将工艺过程质量风险分为5个种类，即风险产生的系统类型系统名称分类注释频率、对产品质量的影响程度、
9、质量风险产生后对HVAC空气处理单元直接影响非级别控制区域除外系统鼓风机、盘管没有影响独立单元, 独立系统患者的影响及被发现的难易程度等，并将风险后果工艺用水纯化水、注射用水制备直接影响按A、B、C、D、E五个级别划分，其风险的影响系统工艺用水输送系统直接影响排水阀门、排水管道间接影响程度及危害性由下表确定，电力基础配电系统间接影响特定车间后果设施照明、安全等没有影响公用工程工业蒸汽，压缩空气间接影响12345A = 基本不可能发生；其他没有影响A低低低中高洁净设施WFI，工艺送风/氮气等直接影响B = 较不可能发生；B低低中高极高可房屋建筑洁净室直接影响能C =可能发生；C低中高极高极高其他
10、区域没有影响性D工艺药品灌装生产线等直接影响 = 很可能发生；D中高高极高极高自控网络, BAS程序等直接影响E = 肯定发生。E高高极高极高极高钱应璞15钱应璞16q关键工艺质量风险控制-配制工艺n称量、配制、过滤工艺n主要风险n因原料活性粉末扩散影响配制区域，造成不同产品的残留物料传到另一批物料中；关键工艺质量风险控制n配制罐、管道、过滤系统清洗灭菌不完整；n过滤器生物负载非受控；n工程控制措施n设备的物理和/或产品隔离n称量室内的空气对相临区域始终保持相对负压状态；n在称量台的上方设置垂直单向气流保护n第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负
11、压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。钱应璞钱应璞18q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)n药液配制室1. 加入WFI工序向浓配罐内加入WFI至处方量的1/32/32n药液配制室通常指液体制剂或原料药精干包之前的. 过滤器完整性检测工序对经在线灭菌SIP过滤器完整性检测试验液体配制用功能房间，应尽量靠近灌装室，其设置3. 药液配制工序往浓配罐内加入原辅料溶解搅拌，调制，稀配形式与工艺操作有关，例如小容量注射剂最终灭菌按工艺参数检测控制，如含量、pH等典与否，配制室设计有很大区别；药液冷却待用型n问题：D级的工序提高到C级是否可以？4.
12、 除菌过滤工序药液经滤器除菌注入无菌滤液贮罐待用配nC级区域在无菌药品生产中用于配制工艺，5. 除菌滤器完整性检测工序药液过滤完成后除菌滤器完整性检测确制认其完整性其风险主要为活性粉尘污染，将D级清洗工6序提高为C级可减少一更衣室，但人员会扩. 药液输送至灌装机工序泵/压缩空气输送滤液至灌装机缓冲罐使用工散粉尘。7. 配制系统CIP工序灌装完毕后对配制输送系统在线清洗CIP艺n通常，无菌药品的灌装区域为配制室设置滤液接受8. SIP前滤?魍暾约觳夤蚺渲葡低砈IP前对过滤器完整性检测室。最终灭菌方法生产注射剂，滤液接受在C级洁9. 配制系统SIP工序对配制系统在线灭菌SIP净区域，灌装在C+A级
13、区域。非最终灭菌方法生10. 配制系统保压工序向配制系统注入无菌压缩空气/氮气保压防污染产注射剂，滤液接受在B级无菌区域，灌装在B+A11. 配制系统结束待用工序配置系统维持在正压密封状态待用无菌区域。配制罐罐口应设置层流保护装置。配制罐投料口的单向流保护钱应璞19钱应璞20q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)n风险控制措施n配制系统、过滤装置进行在线清洁和灭菌，以最小化n贮罐排污采取空气隔断，排气、排污管道分开设生产产品中的生物负荷和内毒素含量。置，避免虹吸倒流而产生交叉污染；如图：n配制和管道的CIP设计n配制和清洗灭菌室具有局部排气除湿功能，提高一
14、n残留物或被清洗的污染物的性质；定的换气次数，以保证在SIP时的室内相对温湿度。n使用的清洗化学物品：反应性，有效性，与设备的相容性；n清洗的机理:化学溶解或物理作用；n用喷淋球还是喷雾器；n采用自然排水还是空气助动排水；n最后残留物和干燥状态钱应璞21钱应璞22q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)n药液配制除菌过滤工艺n配制过滤系统的设置方式控制灌装药液微生物限度n应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过n风险控制措施滤）的间隔时间；并根据每一产品组份及规定的n根据风险确定无菌产品类别：贮存方法来确定各自的时限控制标准。如图n非最终灭菌无菌产品?写娓
15、怕拭鹁蘧鷑从配制至无菌过滤工艺的时间短，品、微生物生长高风险产品、灭菌前无法进有效地控制产品过滤前微生物污染行除菌过滤的产品为高风险产品；水平以及在过滤前繁殖代谢产生细n根据风险分析和试验确定工艺条件菌内毒素的活微生物。n配制条件(原材料微生物，温度，设备等)；n同时滤液接受设置在B级无菌区域内，n储存的条件（温度，是否能除菌过滤）、药液使过滤后的物料不再经过非无菌区而支持微生物生长的情况（代表菌株试验）、灭受到污染；菌工艺。钱应璞23钱应璞24q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)n固定式配制系统SIP设计n移动式配制系统的CIP的设计n蒸汽分配系统的设
16、计采用分段灭菌，让同一流向n配液区设一台地磅，配液时的加料，加水，过滤后的无菌药液量都通过该地磅进行称量。除了与配液的蒸汽穿过无菌界限；罐类似大小的无菌药液储罐，过滤后的药液也可以n拥有有效的蒸汽分配系统，能控制蒸汽流速和压进入小型316L不锈钢储罐或玻璃储罐；力，保持预期的灭菌温度和压力，使被灭菌系统n使用无菌软管焊接器将无菌药液储罐与灌装机的缓的等效灭菌时间Fo>12；冲罐药液管道无菌连接。n在储罐、管道和过滤器的最低点设置疏水装置，n配液罐和储罐都采用封闭系统设计。可移动罐可在能持续排出冷凝水，让新鲜的饱和蒸汽来置换；一个集中的CIP站和SIP站进行清洗和灭菌；n中间品的取样，无菌罐和管道的连接等都采取可验n蒸汽灭菌结束后的冷却段，应有隔断空气的装证的无菌焊接(无菌软管焊接器)方法；置，防止虹吸。n移动罐工艺可验证性设计的关键-连接采用无菌焊接钱应璞25钱应璞26q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)n过滤器的选择n过滤器影响因素n根据
