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1、-奥美沙坦酯工艺验证方案湖 南 迪 诺 制 药 有 限 公 司目 录一、引言1、概述2、验证目的二、生产工艺三、生产匹配文件四、生产过程验证五、验证结果与评价六、验证结果的最终审批七、再验证周期附录一、中间体合成工艺验证试验数据表附录二、中间体合成工艺验证试验数据表附录三、一次精制工艺验证实验数据表附录四、二次精制工艺验证实验数据表一、引言1、概述：奥美沙坦酯原料药生产工艺规程是在经初步中试研究根底上制订出的产品生产方法的文件，在对具体生产设备和生产环境验证合格的根底上以确认本工艺规程是否对产品质量产生偏移，同时确认该工艺投入批量生产的可行性。2、验证的目的2.1 对奥美沙坦酯进展工艺验证，用
2、已通过设备验证的生产设备系统，在生产上验证3个连续商业化生产批量的产品，验证生产的工艺规程和“标准操作规程的可行性和重现性，是否能够到达规定的质量标准。2.2 根据验证过程，通过3个商业化生产批量的验证结果，确认是否需要调整工艺条件及参数。 2.3 实际考察验证工艺条件对大生产的适应性，作出结论性报告。2.4 制定切实可行的“工艺规程和“标准操作规程作为商业化生产的依据。二、生产工艺：1、生产工艺流程及说明见奥美沙坦酯工艺规程及各岗位标准操作规程2、验证方法：按照工艺规程，批生产记录及岗位标准操作规程的要求和规定生产批量投料量1.0kg批，生产三批，并按GMP文件要求对生产过程各点进展监控、测
3、定，分析，讨论，评估，确认工艺过程的可行性及重现性。3、 生产品名：奥美沙坦酯包装规格：1kg/桶 生产批量：1kg/批，共3批4、 生产工艺：见奥美沙坦酯工艺规程三、奥美沙坦酯原料药生产需要的相关文件应与工艺规程中设立的软件相匹配 见奥美沙坦酯工艺规程四、生产过程验证4.1中间体合成反响目的：确认中间体合成反响过程与工艺规程要求相符，确证生产工艺的重现性。工艺规程规定的设备条件及生产条件.1工艺规程规定设备条件设备名称设备型号规格旋转速度设备状态符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定工艺规程规定的生产条件合成反响温度：* 合成反响时间：*小时鼓风枯燥温度：*鼓风枯燥时间：*小时.3操作:按
4、SOP-PR-？执行 过程监控评价.1工序评价工程及可承受标准，见表 评价工程可承受标准操作间清场操作间无上批任何物料和文件设备清洁设备均已清洁，且挂有“已清洁状态标记文件完备有现行的生产指令、批记录等文件。.2评价方法：每批产品的生产准备开场前，按照?生产前管理制度?SMP-PR-？检查反响釜，生产准备开场后检查文件及原材料。生产产品名称 批号 检查人： 年 月 日评价工程可承受标准检查结果操作间清场操作间无上批任何物料和文件设备清洁设备均已清洁且挂有“已清洁状态标记文件完备有现行的批记录等文件生产产品名称 批号 检查人： 年 月 日评价工程可承受标准检查结果操作间清场操作间无上批任何物料和
5、文件设备清洁设备均已清洁且挂有“已清洁状态标记文件完备有现行的批记录等文件生产产品名称 批号 检查人： 年 月 日评价工程可承受标准检查结果操作间清场操作间无上批任何物料和文件设备清洁设备均已清洁且挂有“已清洁状态标记文件完备有现行的批记录等文件.3生产过程监控评价报告评价人：日期： 年 月 日工艺评价.1评价工程及可承受标准.1.1评价工程:奥美沙坦酯中间体合成反响摩尔收率及其质量情况.1.2方法: 按SOP操作，在热风循环烘箱的上、中、下分别取样，每点取样5g，分别用枯燥带盖的容器盛装检测外观、含量、最大单杂、总杂。计算奥美沙坦酯中间体合成反响摩尔收率.1.3评估标准:评估指标奥美沙坦酯中
6、间体合成反响摩尔收率及其质量评估标准外观: *。含量*%；最大单杂*%，总杂*；中间体合成反响摩尔收率应在*%*%之间。中间体合成反响工艺验证试验数据(附录一)4.1.6工艺评价评价人： 日期： 年 月 日4.1.7综合评价评价人： 日期： 年 月 日4.2奥美沙坦酯合成反响目的：确认*合成反响过程与工艺规程要求相符，确证生产工艺的重现性。工艺规程规定的设备条件及生产条件4.2.2.1工艺规程规定的设备条件设备名称设备型号规格旋转速度设备状态符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定4.2.2.2工艺规程规定的生产条件合成反响温度：*合成反响时间：*小时调节溶液pH*降温至0-5，搅拌析晶*小时
7、真空枯燥温度：* 真空枯燥时间：*小时4.2.2.3操作：按SOP-PR-？执行过程监控评价.1工序评价工程及可承受标准，见表评价工程可承受标准操作间清场操作间无上批任何物料和文件设备清洁设备均已清洁，且挂有“已清洁状态标记文件完备有现行的生产指令、批记录等文件。.2评价方法：每批产品的生产准备开场前，按照?生产前管理制度?SMP-PR-？检查反响釜，生产准备开场后检查文件及原材料。生产产品名称 批号 检查人： 年 月 日评价工程可承受标准检查结果操作间清场操作间无上批任何物料和文件设备清洁设备均已清洁且挂有“已清洁状态标记文件完备有现行的生产指令、批记录等文件。生产产品名称 批号 检查人：
8、年 月 日评价工程可承受标准检查结果操作间清场操作间无上批任何物料和文件设备清洁设备均已清洁且挂有“已清洁状态标记文件完备有现行的生产指令、批记录等文件。生产产品名称 批号 检查人： 年 月 日评价工程可承受标准检查结果操作间清场操作间无上批任何物料和文件设备清洁设备均已清洁且挂有“已清洁状态标记文件完备有现行的生产指令、批记录等文件。4.2.3.3生产过程监控评价报告评价人： 日期： 年 月 日工艺评价.1评价工程及可承受标准.1.1评价工程：*合成反响摩尔收率及其质量情况。.1.2方法：按SOP操作，在单开门真空枯燥箱的上、中、下分别取样，每点取样5g，分别用枯燥带盖的容器盛装检测外观、含
9、量、最大单杂、总杂。计算奥美沙坦酯合成反响摩尔收率。.1.3评估标准：评估指标奥美沙坦酯合成反响摩尔收率及其质量评估标准外观: *。含量*%；最大单杂*%，总杂*%；*合成反响摩尔收率应在*%*%之间。*合成反响工艺验证试验数据附录二工艺评价报告评价人： 日期： 年 月 日综合评价报告评价人： 日期： 年 月 日4.3奥美沙坦酯一次精制4.3.1目的：确认奥美沙坦酯一次精制过程与工艺规程要求相符，确证生产工艺的重现性。4.3.2工艺规程规定的设备条件及生产条件4.3.2.1工艺规程规定的设备条件设备名称设备型号规格旋转速度设备状态符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定4.3.2.2工
10、艺规程规定的生产条件奥美沙坦酯合成反响温度、时间：80、3小时。*真空枯燥温度、时间：6570、812小时。*一次精制品合成反响温度、时间：室温、2小时。降温至05，搅拌析晶23小时。*星一次精制品枯燥温度、时间：4045、812小时。4.3.2.3操作：按SOP-PR-？执行4.3.3过程监控评价4.3.3.1工序评价工程及可承受标准，见表评价工程可承受标准操作间清场操作间无上批任何物料和文件设备清洁设备均已清洁，且挂有“已清洁状态标记文件完备有现行的生产指令、批记录等文件。4.3.3.2评价方法：每批产品的生产准备开场前，按照?生产前管理制度?SMP-PR-？检查反响釜，生产准备开场后检查
11、文件及原材料。生产产品名称 批号 检查人： 年 月 日评价工程可承受标准检查结果操作间清场操作间无上批任何物料和文件设备清洁设备均已清洁且挂有“已清洁状态标记文件完备有现行的生产指令、批记录等文件。生产产品名称 批号 检查人： 年 月 日评价工程可承受标准检查结果操作间清场操作间无上批任何物料和文件设备清洁设备均已清洁且挂有“已清洁状态标记文件完备有现行的生产指令、批记录等文件。生产产品名称 批号 检查人： 年 月 日评价工程可承受标准检查结果操作间清场操作间无上批任何物料和文件设备清洁设备均已清洁且挂有“已清洁状态标记文件完备有现行的生产指令、批记录等文件。4.3.3.3生产过程监控评价报告
12、评价人： 日期： 年 月 日4.3.4工艺评价4.3.4.1评价工程及可承受标准4.3.4.1.1评价工程：*一次精制重量收率及其质量情况。4.3.4.1.2方法：按SOP操作，在单开门真空枯燥箱的上、中、下分别取样，每点取样5g，分别用枯燥带盖的容器盛装检测外观、含量、最大单杂、总杂。计算奥美沙坦酯合成反响摩尔收率。4.3.4.1.3评估标准：评估指标奥美沙坦酯一次精制重量收率及其质量评估标准外观: 浅黄色或黄色结晶性粉末或粉末。奥美沙坦酯一次精制重量收率应在68.0%73.0%之间。*一次精制工艺验证试验数据附录三4.3.6工艺评价报告评价人： 日期： 年 月 日4.3.7综合评价报告评价人： 日期： 年 月 日4.4*二次精制4.4.1目的：确认*二次精制过程与工艺规程要求相符，确证生产工艺的重现性。4.4.2工艺规程
