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1、综述：脓毒症的新疗法Novel Therapies for Sepsis:A ReviewDean kj, Haley M, Natanson C, Eichacker P, Minneci PC.背景：近30年来，脓毒症的治疗靶向一直是人们努力的目标。方法：回顾脓毒症的临床随机对照研究，并对糖皮质激素、抗炎性介质药物和抗凝药物进行荟萃分析。结果：糖皮质激素对脓毒症的疗效呈剂量依赖性：大剂量降低生存率而小剂量能改善生存率。抗炎性介质药物作为一个整体，稍微可改善生存率，但没有一种药物具备显著疗效。抗凝药物不能提高生存率，其疗效可能由于合用肝素而混淆。活化蛋白C可改善生存率，但取决于疾病程度。结论
2、：脓毒症药物治疗的结论不一，可能有不同因素影响药物的疗效。关键词：糖皮质激素 脓毒症 抗炎药物 抗凝药物 抗血栓药物 类固醇J Trauma. 2005;58:867-874脓毒症是世界范围内住院病人致病和致死的主要因素之一，据报道病死率约为30%60%1、2。治疗的常规应该包括全身灌注的维持以及感染源的根除。最近，旨在干预脓毒症不良宿主反应的疗法越来越引起人们的重视。脓毒性休克部分是以过度活跃的宿主炎症反应和凝血级联反应不适当的激活为特征3-6。严重的感染迅速激活宿主全身的防御反应包括补体、凝血、胰舒血管素-激肽系统以及不同的炎症细胞，并进一步导致前炎症介质的释放。伴随的血小板活化和微血管血
3、栓形成导致局部组织缺血从而进一步恶化炎症反应。尽管宿主能产生内源性抗炎及抗凝因子，但常常不足以减少全身炎症和组织缺血的损害作用。近30年来，人们一直在努力寻找脓毒症中可作为治疗靶向的因素。本综述对糖皮质激素、抗炎性介质药物和抗凝药物应用的病生学与临床证据进行了总结。糖皮质激素糖皮质激素具有抗炎作用并改善血管反应性，因此成为脓毒症治疗的一线药物7。脓毒症动物模型中应用糖皮质激素取得了较好疗效8-10。然而早期应用短程大剂量类固醇激素的临床研究（达到600mg/kg氢化考的松或等剂药物超过24h）结论却大相径庭4、11、12。目前已有3个大剂量糖皮质激素前瞻性、随机、对照研究的荟萃分析，目的是廓清
4、脓毒症中类固醇激素的潜在价值。其中二个荟萃分析证明类固醇激素治疗没有益处11 12，但第三个荟萃分析揭示出类固醇激素治疗是有害的（OR值0.7；95%可信区间CI0.556-0.91;P=0.008）4、13（图1）。这些实验中，大剂量类固醇激素的副作用主要是激素治疗导致的免疫抑制作用以及继发二重感染的发生率和/或严重度的增加14-16。最近的研究表明脓毒症以相对性肾上腺抑制和反应低下为特征，并与死亡率增加有关17 18。据报道总皮质醇水平低下以及促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激试验反应减弱的脓毒症病人死亡率较高19。这些发现重新引起对类固醇激素治疗脓毒性休克的兴趣。与早期大剂量类固醇激素研究
5、相反，现有5个小剂量糖皮质激素治疗升压药依赖性脓毒性休克的前瞻性随机对照试验，即所谓的“应激量” 或“生理剂量” 20-24。试验均证明类固醇激素治疗增加生存率和/或逆转休克。之后的荟萃分析综合了这些试验结果，证实类固醇激素对生存率（相对收益：1.23;95%CI:1.01-1.50;P=0.036）和逆转休克（相对收益：1.71;1.29-2.26;P=0.0002）具有稳定的和明显的益处。而副作用并没有增加（P=无显著意义）25（图一）。同时类固醇激素的作用并不取决于ACTH刺激试验的反应25。综合分析小剂量（中位总剂量，1209mg氢考或等量药物）和大剂量激素（中位总剂量，23，975m
6、g氢考或等量药物）治疗脓毒症的随机对照研究表明，激素疗效呈剂量依赖性，大剂量有害而小剂量有益（P=0.02）25。与大剂量试验相比，近期小剂量疗法的特点为：用药时间稍晚（23h Vs 2h, P=0.02），用药时间较长（6d Vs 1d, P=0.01）25。尽管在这些实验中疗效的差异可能与类固醇用量或病情程度有关，分析表明生理剂量的类固醇激素能够改善血管加压素依赖性脓毒性休克的生存率和休克恢复。与大剂量激素研究相比，小剂量激素试验中病患者病情较重，死亡率较高（57% Vs 34%,P=0.06），且较多使用升压药物（100% Vs 65%,P=0.03）。因此除剂量因素之外，脓毒症的病情也
7、是影响类固醇激素疗效的重要因素。关于ACTH刺激试验在决定那种病人适合接受低剂量类固醇治疗的争论一直不休25、26。有报告建议类固醇激素只适用于ACTH刺激试验反应减弱的脓毒症病人21、26；然而，三个报道了亚组死亡数据的试验表明亚组之间类固醇疗效无显著差异25。（图一）。另外，近来有作者报道从ACTH刺激试验中测定的总皮质醇水平不能准确反映危重症病人的肾上腺功能27。现有数据证实小剂量类固醇激素不论ACTH刺激试验结果如何，都能够提高所有败血症休克病人的生存率，从而引发了对ACTH刺激试验价值的质疑25。因此，对于所有血管加压素依赖性败血症休克病人都要考虑应用类固醇激素，同时还要因人而异。抗
8、炎性介质药物动物和人体试验表明炎症反应促进了脓毒性休克的发展。在这些模型和病人当中，循环中炎症介质水平增高，并与死亡率增高有关28。给正常动物静注重组肿瘤坏死因子-（TNF-）或白介素-I（IL-1）可以产生近似于脓毒症的生理反应，包括发热、心动过速、低血压、心功不全、血液浓缩和酸血症3、29-32。在这些模型中大剂量TNF-和IL-1是致命的33。其他证据还包括，动物研究中应用选择性抗炎性介质，能够阻断脓毒症相关性病理生理改变的发展并提高生存率34-37。在以上研究结果的基础上，几种不同类型的抗炎性介质药物受到了临床前和临床试验的检测，包括白介素-1受体拮抗剂、抗缓激肽药物、抗TNF抗体、可
9、溶性TNF受体、血小板活化因子受体拮抗剂、血小板活化因子乙酰水解酶和抗前列腺素药物。尽管临床前试验有较好作用，而临床试验没有一种药物能够显著改善生存率38-40。（表一）。但如果将上述药物的临床研究综合荟萃分析（n=27），结果表明这些药物对生存率的整体改善有微弱的影响，并呈显著性差异（生存率OR值为1.09；95%CI,1.01-1.18;p=0.03），绝对风险减少2%，相对风险减少7%39（图二）。尽管荟萃分析中生存率的改善并不支持任何药物的使用，但确实提示了全身炎症反应在脓毒症发展中扮演了重要角色。有许多原因能够解释临床前与临床研究中介质特异性抗炎药物治疗效果的差异，我们做了一系列研究
10、探讨造成脓毒症中这些药物疗效差异的因素40。通过荟萃回归技术分析抗炎药物的临床前和临床试验，我们发现只有一个因素能明显影响这些药物的疗效：感染的严重程度及相关的死亡风险，后者通过对照组的死亡率评价。抗炎性介质药物对病情最重的人群非常有益处，而对病情不重，死亡率较低的人群无效或有潜在危害（图三）。这一关系可以部分解释这些药物在临床前和临床试验中的差异。在这些药物的临床前试验中，平均对照死亡率为88%，而在临床试验中平均对照死亡率为41%（图三）。这说明在选择研究对象时如果能考虑到疗效与死亡率之间的关系，临床试验中抗炎性介质药物的疗效将非常显著。只有高死亡风险的受试者能从这些药物中受益。抗凝药物在
11、脓毒症病人中经常发生的弥漫性血管内凝血和尸检中血管内血栓的存在证明，在脓毒症期间存在凝血功能紊乱5、6。脓毒症期间支持凝血系统的不正常活化的进一步证据来自于诸多关于脓毒症病人纤维蛋白原水平下降、活化的凝血因子、组织因子、组织因子途径抑制剂水平增高的报道5。细菌细胞壁内的脂多糖促进组织因子的产生进而引起血栓形成，后者可进一步活化促凝血及抗凝血二条途径。活化的凝血系统又通过活化内皮细胞使细胞因子及白细胞黏附因子产生增加而促进宿主的炎症反应5、41。这种凝血异常与器官衰竭和死亡率增加有关42、43。根据以上证据，几种抗凝治疗包括抗血栓素-III（AT-III）、组织途径抑制因子（TFPI）、和活化蛋
12、白C（APC）被开发出来并尝试用于脓毒症的治疗。迄今为止，有12个在脓毒症病人中应用这些药物的随机、对照的临床研究：8个研究AT-III、2个研究TFPI、2个研究APC 44-55。在8个AT-III治疗试验中总的生存率优势比为1.03（95%CI，0.88-1.20;P=0.72）；在2个TFPI试验中OR值为1.01（95%CI，0.84-1.23;P=0.86）；在2个APC试验中是1.31（95%CI，1.07-1.61;P=0.009）；总的来说，抗凝药物作为一个整体具有轻度改善生存率的趋势（生存率OR1.09; 95%CI，0.98-1.21; P=0.098）（图4）。应该注意
13、，每种这类药物都可能显著增加出血风险42、44、54。所有在脓毒症中研究的抗炎性介质药物和抗凝药物，只有APC可显著改善生存率44。APC具有抗炎和抗血栓的双重功能，在APC的III期试验中对照组死亡率38%，而治疗组的死亡率显著降低至24.7%（P=0.005）44。在这一试验中APC的作用明显与用死亡风险衡量的疾病严重度有关；其对高死亡风险病人有益而对低风险病人无益或有潜在危害40。（表2）。随后美国食品与药品管理局限定APC只能用于重度脓毒症且死亡风险高的病人，并要求进一步试验以明确APC对低死亡风险的轻度脓毒症病人的作用。据报道这一预期11000例病人参与的试验因为只有2000例患者加
14、入而被提前终止。与APC的III期试验不同，TFPI以及AT-III的III期试验表明，疾病严重度与疗效没有联系。纳入12个抗凝药试验的荟萃回归分析证明，这些药物的疗效与疾病严重程度之间没有关系。然而分析所有这三种药物的III期试验表明，另一个因素即同时进行的肝素治疗可能混淆了试验结论，并可能降低了病情程度对治疗结果的影响44、45、54。在这些试验中与不接受肝素治疗者相比，每种抗凝药物收益因同时接受肝素治疗的病人而减少56。（图5）。此关系的一种可能解释为：肝素是疾病严重度的一个标志，未接受肝素治疗的病人病情更重，死亡风险更高。而另一种可能的解释是肝素的抗凝作用逆转了脓毒症的促凝作用和/或掩
15、盖了目标抗凝药物的抗凝作用56、57。在关于危重症病人预防性应用低分子肝素的报道中，肝素能明显改善III期临床试验结果58。因此肝素似乎对危重病人的生存率有其独到的益处，并可能减弱抗凝药物提高生存率的作用。结论除了常规治疗，没有几种疗法能够改善脓毒症生存率。药物试验有着不同的结果，有许多因素可以改变这些药物的功效。在脓毒症中糖皮质激素的作用呈剂量依赖性的，大剂量降低生存而小剂量能改善生存和逆转休克。脓毒症糖皮质激素试验结果的不同可能与疾病程度有关，因为近期小剂量皮质激素试验的收益是在高死亡风险和升压药物依赖的重病人中实现的。迄今为止，没有任何一个抗炎性介质药物被证明能明显改善生存率；然而作为整
16、体，这些药物对改善生存可能稍有益处。这些药物的治疗作用可能与病人的死亡风险度有关，对高风险病人有益而对低风险病人无益或有害。在抗凝药物的临床试验中，只有APC能够改善生存率。与抗炎性介质药物相似，APC的治疗作用有赖于疾病的严重程度。作为整体，抗凝剂不能改善生存，其治疗作用似乎与死亡风险度无关。而且这些药物的效能因同时伍用肝素而混淆。尽管药物开发和新疗法试验的在深入进行，过去20年里脓毒症的病死率改善很小，仍然是一个致死性综合症。糖皮质激素、抗炎性介质药物和抗凝药物的临床研究表明，有很多因素能改变这些药物的疗效，包括，药物剂量、研究人群的病情严重度以及同时进行有竟争性的治疗。只有考虑到上述因素，才能明确药物治疗能够提高哪类脓毒症亚组病人的生存率。下一步的药物试验将在这些目标人群中进行。
