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1、第八章 偏倚与交互作用第一节 偏倚的概念 临床研究中，研究结果总是会或多或少的偏离真实情况，这种偏离我们称之为误差 (error) 。虽然要在研究工作中完全避免误差几乎是不可能的，但对于研究中可能存在的各种 误差，我们要在临床研究工作的各个环节中尽量加以控制和预防， 以使研究结论更符合实际 情况。临床研究中误差的来源可以分为两类， 一类是随机误差 (random error) ；一类是系统误差 (systematic error) 。随机误差是由于抽样误差所引起的，其大小可以用统计学方法进行估计， 但没有方向性 ,也就是说，这种误差的存在使研究结果随机的高于或小于真值；系统误差即 偏倚(bia
2、s),是指研究结果系统的偏离了真实情况。与随机误差不同，偏倚的存在总是造成 研究结果或高于真值或低于真值， 因而具有方向性。 由于在研究工作中定量的估计偏倚的大 小很困难, 而确定偏倚的方向却相对较容易。 当偏倚使研究结果高于真值时, 称之为正偏倚, 反之,偏倚使研究结果低于真值时,称之为负偏倚。第二节 偏倚在临床研究中的重要性 现阶段的临床研究中的不少结果可重复性较低,实用性差。造成这种原因之一就是因 为这些研究工作中大量偏倚的存在。 严格的临床随机对照试验加上双盲的观察方法, 能够有 效的控制已知和未知的偏倚的影响, 除此以外的研究设计如病例对照研究、 队列研究等都不 可避免的存在偏倚的影
3、响。而目前进行的大部分临床研究没有采用随机对照加双盲的方法。 偏倚在各类型的临床科研工作中普遍存在, 它可存在于研究活动的各个阶段。 如在对某新型 诊断试验进行评价时, 采用病人做病例组, 采用健康人做对照组, 无疑会使该诊断试验的敏 感度、 特异度提高。 还有在观察疾病的结局时, 由于疾病结局的多样性使得观察疾病结局时 容易受到各种偏倚的影响。 此外, 像药物疗效评价研究中研究者或研究对象有意无意的倾向 于该药物疗效好或差的情况下, 也会产生偏倚。 偏倚的存在将危害研究结果的真实性, 如果 在临床科研工作中不采取必要措施来控制偏倚, 将会得到错误的结论, 导致研究工作的失败。 因此,了解临床
4、研究中偏倚的类型及其控制方法是十分重要的。第三节 偏倚的分类及其控制临床研究中的偏倚一般分为三类,即选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚。一 选择性偏倚(一) 选择偏倚的种类 选择偏倚出现于研究设计阶段, 指由于研究对象选择不当而使研究结果偏离真实情况而 产生偏倚。研究设计上的缺陷是选择偏倚的主要来源,在确定研究对象时表现得最为突出。 常见的情况是在研究开始时实验组和对照组就存在着除诊疗措施以外的差异,而缺乏可比 性。根据选择偏倚产生的原因,归纳起来有下面常见的几种。1、 1、入院率偏倚 又称伯克森偏倚(Berkson bias)，指由于各种疾病的病人因疾病的 严重程度、 就医条件、 对疾病的认识水平
5、等因素而出现的不同的就医水平的现象， 使得以医 院对象进行研究时产生的偏倚。 女口：当研究某病A与因素X的关系时，以B病病人为对照。 由于A病B病和暴露于因素 X者的入院率的不同，导致医院所得的样本不能反映人群中病 例和对照人群的实际暴露情况,而错误的估计暴露与疾病间的联系。2、2、 检出征候偏倚 (detection signal bias) 指选择病例时,部分病例因为某种与所研 究疾病无关的症状或体征, 而就医从而提高了所研究疾病的发现机会, 而产生的偏倚。 著名 的例子是在研究雌激素与子宫内膜癌的关系中, 因为服用雌激素会至绝经期妇女子宫出血而 增加子宫内膜癌的发现机会。而错误的推断服用
6、雌激素与子宫内膜癌发生有关。3、3、 现患-新发病例偏倚 又称奈曼偏倚(Neyman bias)，指因现患病例与新病例的构成不同、只研究典型病例而排除轻症或非典型病例以及现患病例暴露状态发生改变而导致 的偏倚。如以医院为基础研究冠心病心肌梗塞发生的预后情况时,由于急性心肌梗塞发作后,部分病例在送医院前死亡, 而常未被计算在该病的总发病人数内。 而部分轻症病例, 发作后 经一般医疗机构治疗得救, 或有些病例是无痛发作, 经检查才发现。 这类病例都可能会被排 除在研究之外。 而影响对心肌梗塞预后研究的判定, 产生偏倚。 这种偏倚在临床研究中最为常见。4、4、 无应答偏倚 (non-responde
7、nt bias) 指研究对象因各种原因对研究的内容不予回 答而产生的偏倚。无应答的原因是多种多样的，如：研究对象不了解研究目的；调查内容过 于繁琐或涉及隐私； 对象的文化程度低不能正确了解研究内容； 对象病重或外出等。 由于无 应答对象的存在， 使得从应答者中研究出的结论并不能反映研究因素与疾病的真实联系。 除 非我们可以了解到无应答者在某些重要的特征或暴露上与应答者没有差异。 此外， 失访也可 以认为是一种特殊的无应答， 因研究对象未能按计划被随访， 造成研究样本的选择偏倚。 一 般而言，在一项研究中应答率最低要在80%以上，否则会产生严重的偏性。5、5、 易感性偏倚 研究对象是否发生疾病不
8、仅与暴露有关， 还与其自身对暴露的易 感性有关。 由于各比较组研究对象的易感性不同而产生的偏倚称之为易感性偏倚。 这类偏倚 在传染病研究或职业毒物危害研究中最为常见。 近年来的分子生物学研究也表明个体之间对 疾病的易感性存在着较大差异， 因此在研究中应当注意这种差异的影响， 在确定研究对象时 避免这种偏倚。6、6、 时间效应偏倚 (time effect bias) 对于肿瘤、冠心病等慢性病，从开始暴露于内 外危险因素到发病有一个漫长的发病过程。 因此， 在研究中如果把暴露后即将发病的人、 已 发生早期病变而未能检出的人作为非病例，就会产生这种偏倚。(二) 选择偏倚的控制方法 由于选择偏倚发生
9、在研究设计阶段因此开展研究设计时应当十分慎重，尽量避免和减 少产生选择偏倚的可能。设计阶段应当充分收集资料了解研究中可能存在的选择偏倚的来源，在设计时加以避 免。如在研究某一类疾病的疗效或转归时， 应注意纳入从轻型到重型的全部病例， 特别要注 意可能丢失的病例。 研究疾病的危险因素时注意病例的暴露状态是否发生改变。 可能存在无 应答偏倚时， 应通过预调查提高问卷的可操作性， 提高调查员实地调查的水平、 加强随访等 措施提高应答率。 万一发生无应答， 就要尽可能分析无应答的原因， 评估这种无应答对研究 结果的影响， 以对研究结果做出正确的估计。 而对于可能存在的时间效应偏倚， 则应在研究 中尽可
10、能采取敏感的早期检查技术或适当延长观察期，尽可能的控制时间效应偏倚。此外，在研究中设立多个对照组，这样可以通过比较不同对照组的结果以判断是否存 在选择偏倚， 由于不同对照组发生相同程度选择偏倚的可能性较小， 因此当不同对照组所获 结果无明显差异时，可以说可能不存在选择偏倚。只有在设计阶段才能对选择偏倚进行控制，而且选择偏倚一旦发生就无法消除，因此 研究设计一定要细致和全面才能预防选择偏倚的发生。二 信息偏倚(一) 信息偏倚的种类 信息偏倚又称观察偏倚、测量偏倚，是指研究过程中进行信息收集时产生的系统误差。测量方法的缺陷， 诊断标准不明确或资料的缺失遗漏等都是信息偏倚的来源。 常见的信息偏 倚有
11、以下几类。1、1、 诊断怀疑偏倚 (diagnostic suspicion bias) 研究者事先已经知道了研究对象的某 些情况， 如服用某种药物或具有某种已知的暴露因素， 因而会在研究过程中会更加仔细的寻 找某种结果， 但对于不具有这些情况的研究对象则不会这样， 从而产生偏倚。 诊断亚临床病 例或鉴别是否为药物副作用时常发生诊断怀疑偏倚。 临床上有关特殊检查的检查者如放射科 医生、病理科医生对结果的解释会很大程度上受他们已知的临床情况的影响， 对某种不太肯 定的现象，做出符合临床诊断的解释，称为期望偏倚。2、2、 暴露怀疑偏倚 (exposure suspicion bias) 暴露怀疑偏
12、倚发生于研究者事先知道 研究对象患有某种疾病，而在资料收集过程中会对患病者比对未患病者更仔细收集暴露因 素，而产生偏倚。 当研究者对可疑的致病因素与某病的关联有主观的见解时， 最容易产生这 类偏倚。例如对于制鞋工人的血液病，研究者多倾向于是职业危害致病。3、3、 回忆偏倚 (recall bias ) 指各比较组回忆以前发生的事或经历时，在准确性和完整 性上存在着系统差异而导致的偏倚。 如在病例对照研究中， 若选用的对照来自于社区的一般 人群， 由于与来自医院的病例组相比， 该人群对于过去暴露的经历更易遗忘或不予重视， 而 发生回忆偏倚。 在对有无类风湿关节炎的患者进行询问其疾病家族史时， 患
13、者会有较高的阳 性家族史，但用患者亲属中无类风湿关节炎者与对照组进行比较时，这种差异就不存在。4、4、说谎偏倚 当暴露因素涉及生活方式或隐私如收入、婚育史、婚外性行为时，研 究对象会因种种原因隐瞒或编造虚假信息，从而产生说谎偏倚。5、 5、诱导偏倚 研究者的询问技术不当，或为了取得阳性结果，诱使研究对象作出 某一倾向性的回答。这种诱导偏倚往往表现为对病例组做诱导而对对照组不做诱导。6、 6、错分偏倚 由于检测的方法偏离了金标准，而产生了对研究对象的暴露或疾病状态错误分类的情况，可能就会产生错分偏倚。严格来讲错分不一定产生错分偏倚，但多数情况下发生错分时会发生错分偏倚。7、 7、沾染偏倚此种偏倚
14、发生于对照组成员意外的接受了实验组的实验措施，而使得两组的最终结果差异缩小的情况。如观察阿斯匹林预防血栓性疾病的队列研究中，曾因对照组患者因感冒多次服用阿斯匹林，从而对最终结果产生影响。（二）信息偏倚的控制方法信息偏倚主要来自资料收集过程中的不正确信息，控制信息偏倚就是要在研究的不同 阶段控制和消除影响信息准确性的各种因素。在研究设计阶段应对各种暴露因素做出严格、客观、可操作的定义，并力求指标的定 量化。对于疾病要有统一明确的诊断标准。研究者要向研究对象清楚的解释研究的目的、意义和要求，以获取其支持和配合。收集资料的人员要统一培训和考核，同时研究者还要定期检查资料的质量，并设立资料质量控制程序
15、。在资料收集阶段 若可能存在回忆偏倚，可考虑对同一内容以不同的方式重复询问，以 帮助其回忆并检验其应答的可靠性。向研究对象提供有关因素的形象照片帮其回忆也是一种可取的方法。此外，临床研究中应尽可能使用“盲法”来消除主观因素对研究结果的影响， 根据条件许可，可分别采用“单盲”、“双盲”、“三盲”的实验方法，但要注意其伦理学可行 性。研究中使用的各种仪器、试剂、方法应当标准化。尽量采用金标准进行分类判断。三混杂偏倚（一）混杂偏倚及混杂因子流行病学研究中，由于一个或多个外来因素的存在，掩盖或夸大了研究因素与疾病的联 系，从而部分或全部地歪曲了两者间的真实联系，称之为混杂偏倚（confounding
16、bias）或混杂（confounding）。引起混杂的因素称为混杂因子（confounder）。混杂因子的特点：它必须与所研究的疾病的发生有关，是该疾病的危险因素之一；必须与所研究的因素有关；必须不是研究因素与疾病病因链上的中间环节或中间步骤。混杂因子导致混杂偏倚的条件：混杂因素在各比较组间分布不均。混杂偏倚举例：一项研究长期服用维生素E能否减少心肌梗死危险的队列研究，结果如下：表8-1长期服用维生素 E与心肌梗死队列研究心肌梗死+ 长期服用维生素E400600不服用维生素E600400RR=0.67结果显示E者心肌梗死的危险度较小。但对吸烟的情况进行调查后发现（表8-2）:表8-2长期服用维生素 E人群中吸烟情况维生素E+吸烟270880不吸烟
