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1、E国裁技沦袁在茨http:/长寿命浆细胞相关特性及调控机制姜萍萍 姜广水 张立军山东大学口腔医学院（250012）E-mail: 摘 要：浆细胞产生分泌免疫球蛋白， 对诱导产 生有效的免疫 应答是至关重要的，但它 们也 能引起严重的自身免疫性病理 过程和多发性骨髓瘤。近年来，长寿命浆细胞引起了极大的关 注。本文对长寿命浆细胞的一些生物特性作 简要叙述，着重阐述其相关活性分子的 转录机制 的调控。关键词：浆细胞寿命转录调控1. 引言抗某一病原微生物（如淋巴脉络丛脑膜炎病毒）的特异性抗体在该微生物从体内被清除 之后持续存在相当长一段时间。然而，在血液中抗体的半衰期很短，因此，这表明抗体分泌 细胞（
2、ASC）的持续存在并保持着其分泌功能。某一抗原特异的浆细胞在感染两周之内一般从脾中基本消失，但他们在骨髓中存活可达1年，意味着骨髓中浆细胞在不进行DNA合成（不分裂增殖）的情况下持续存活，并长期产生抗体。用消耗掉体内记忆B细胞和过继性移植病毒特异性浆细胞的方法证明，相当一部分浆细胞在无相应记忆B细胞存在时仍存活并继续分泌抗体。因此，尽管有证据表明体内一些特异抗体的长期存在是由于记忆B细胞的持续分化的结果，但很大一部位持久性抗体源于长寿命浆细胞、且不依赖于抗原的存在与否。虽然长寿命浆细胞可在脾中出现，一般认为骨髓是长寿命浆细胞的主要存在场所。长寿命浆细胞因几个原因而引起了人们的兴趣。首先，从淋巴
3、细胞生物学的角度来看， 了解骨髓浆细胞存活延长的机制是重要的。然而，在体外培养中，B细胞分化为浆细胞后，他们停止分化并在几天内死亡。浆细胞的这种易于凋亡的倾向，可能是通过BLIMP1抑制抗凋亡BCL-2家族蛋白A1 （也称作BCL-2A1 ）的表达和诱导促凋亡蛋白如 GADD45 （生长抑 制和DNA可诱导损伤45）和CHOP2的表达所致。在体内适当部位（如骨髓），这种易于凋 亡倾向的逆转主要是因为源于局部的存活信号刺激的结果呢？还是因为长寿命浆细胞自身 中参与分化的因素改变所致呢？其次，了解浆细胞存活机制的调节对设计疫苗可能很重要。 最后，自身抗体是导致各种自身免疫疾病主要根源；在长寿命浆细
4、胞作为致病性自身抗体来源的情况下，现有的仅仅通过针对可分裂的细胞或CD20 +细胞的治疗处理措施， 不能够清除掉这些细胞3,4，也就无助于疾病的痊愈。近来对易于罹患系统性红斑狼疮的小鼠的研究表 明，40%的自身抗体分泌性浆细胞是长寿命的、并且不能被抗增殖药物清除5。因此，搞清楚产生自身抗体的长寿命浆细胞是否能够被杀灭、如何才能被清除或停止自身抗体分泌是非常关键的。本课题得到国家自然科学基金资助（30171010; 30371323）。通讯作者：姜广水，-# -http:/E国越技沦袁在线2. 浆细胞归巢至骨髓的机制由骨髓中的抗体分泌细胞（ASCs）所产生的抗体具有高亲和力。此外，以CD40特异
5、性抗体破坏生发中心反应的实验研究表明，虽然亲和力成熟在生发中心反应停止后继续进 行，但克隆选择是骨髓中产生高亲和力的ASCs必需的。骨髓中长寿命浆细胞似乎源于后生发中心浆细胞，一份报告提供证据表明脾中长寿命浆细胞也可能源于早期滤泡外的应答。结合选择素的趋化因子受体、整合素和碳水化合物对决定发育中的浆细胞离开生发中心迁移入骨髓、粘膜或炎症部位的能力很重要6。CXC趋化因子受体 5（ CXCR5 ）和趋化因子受体7（ CCR7）的表达减少，导致了浆细胞对B细胞区和T细胞区趋化因子 CXCL13、CCL19和CCL21的反应性的降低。因此，虽然CXCR5对早期滤泡外浆细胞的形成并不重 要，但CXCR
6、5水平的降低，促使后生发中心细胞从滤泡中离开8。CXCR4的表达对浆细胞归巢至所有表达CXCL12的区域（如脾红髓、淋巴结髓质区和骨髓）至关重要。迁徙至骨髓中的鼠及人类浆母细胞均表达可与CXCL9结合的CXCR3 9;此外，CXCR6和它的配体CXCL16也是浆细胞归巢的重要因素。迁徙到骨髓中的浆细胞表达a向整合素，它可与在骨髓上皮细胞的细胞表面的血管细胞黏附分子1 （VCAM1 ）相结合；来自肠道的lgA+浆细胞表面的a自整合素通过与肠内上皮细胞的粘膜血管地址素细胞黏附分子1 （ MADCAM1 ）的结合促进其而迁徙定居在粘膜免疫的效应部位（如粘膜固有等）；骨髓上皮细胞表面的内皮细胞选择素（
7、E-选择素），通过与浆细胞表面的多聚糖结合，也参与了浆细胞迁徙至骨髓 定居的过程10。微序列分析表明，BLIMP1抑制CXCR5表达并诱导CXCR4和a整合素表达21。这些改 变将促使浆细胞离开滤泡而迁移至骨髓中或相关粘膜部位。解明在不同部位形成的浆细胞和分泌不同亚类免疫球蛋白的浆细胞诱导api整合素/a仃整合素及其他归巢/粘附分子的表达调节途径将是十分必要的。3. 骨髓中适合浆细胞存活的微环境过继性抑制试验的结果和骨髓中浆细胞数量随着年龄的增长可达到一个平台的观察表 明，骨髓中存在着适宜浆细胞存活的微环境11。此外，免疫后新浆母细胞的产生，会使现存浆细胞从骨髓居住点迁移进入血液。在鼠和人类的
8、脾中也发现了长寿命浆细胞，脾中似乎亦有浆细胞的居住点12（可能数量较少）。在骨髓中，基质细胞直到和浆细胞接触后才分 泌IL-6。IL-6与B细胞激活因子（BAFF ;也称作BLYS八IL-5、CXCL12、肿瘤坏死因子（TNF ） 和CD44配体协作，为这些浆细胞的存活提供必不可少的信号14,15。在骨髓中，BAFF通过与B细胞成熟抗原（BCMA ）受体结合而发挥其作用，Bcma-/-小鼠骨髓中浆细胞的存活寿命大幅缩短14。未来的一个重要任务就是更彻底的研究了解为浆细胞提供居住点过程中的骨 髓基质细胞所发挥的作用。4. 经转录机制对长寿命浆细胞的调控Aiolos是含锌指状结构转录调节因子Ika
9、ros家族成员之一，是骨髓中产生高亲和力抗体的长寿命浆细胞形成所必需的16。在Aiolos-/-小鼠，产生高亲和力抗体的记忆B细胞能够发育成为短寿命的浆细胞，但这些短寿命浆细胞不出现在骨髓中。BLIMP1、XBP1和BCL-6在-# -E国裁技沦袁在茨http:/Aiolos-小鼠中正常表达；此外，在趋化因子受体mRNA表达中未发现区别。因此，受影响的关键靶基因目前尚未确认，但它可能编码迁徙至或定居于骨髓中以及对存活信号产生应答所必需的蛋白。对这些小鼠的进一步分析应该有助于对骨髓中长寿命浆细胞的深入了解认 识。适当的转录因子的持续表达是维持浆细胞必需的。当BCL-6和MTA3被恶性变的人类浆细
10、胞系异位表达时，他们能逆转浆细胞的表型22。尽管这种情形发生机制尚不明了，但编码BLIMP1和XBP1的mRNA水平降低。是否PAX5表达也被去阻遏的问题将引起人们的兴 趣，正如有研究结果所示的那样，BLNK表达的诱导和XBP1表达的抑制。十分令人振奋的是，虽然浆细胞是终极分化的，但这种状态在特殊条件下可能被逆转。其他转录因子水平的改变导致浆细胞的死亡。蛋白酶体抑制剂阻抑了IRE1 a勺活性，因此削弱了已加工的、具有活性的XBP1的产生17。由于内质网处于不利环境条件下，这些抑制剂导致骨髓瘤细胞凋亡，这大概是因缺乏XBP1及未能维持分泌程序顺利实现所致。在这些细胞中，与BCL-6和MTA3表达
11、被增强时的情况相反，可能BLIMP1表达继续进行，而PAX5和BCL-6未表达。最近，已观察到 BLIMP1的持续表达是维持骨髓中长寿命浆细胞必需的， 尽管在这种情况中，还不知道细胞死亡还是去分化。BLIMP1去除后骨髓中浆细胞的丧失、当BCL-6和MTA3在浆细胞系中表达被增强时浆 细胞表型逆转，具有深刻的生物机械学寓意22。BLIMP1可以与GPG （Groucho相关基因）蛋白、组蛋白去乙酰基酶、G9A组蛋白转甲基酶和所有共价修饰的组蛋白结合18,19。BCL-6也可与组蛋白-去乙酰基转移酶复合体结合。浆细胞对BLIMP1的持续需求、BCL-6和MTA3水平提高和BLIMP1水平降低是所
12、观察到的浆细胞表型的逆转22,意味着一些BLIMP1靶基因的BLIMP1依赖性外成性变化并非恒定保持着，尽管组蛋白甲基化被认为是相对稳定的改变。5. 结论令人感兴趣的问题是，不同转录因子中的改变是如何或为何导致浆细胞的区分化或死亡？本文讨论的问题强调浆细胞寿命的维持必需BLIMP1和XBP1的持续表达及 PAX5、BCL-6和MTA3的持续缺乏。这种认识可能为研发阻抑自身免疫中长寿命浆细胞的功能提 供目标。参考文献1 DM Sze, KM Toellner, C Garcia de Vinuesa, et al. Intrinsic constraint on plasmablast grow
13、th and extrinsiclimits of plasma cell survival. J. Exp. Med. 192: 813 - 821,20002 AL Shaffer, et al. Blimp-1 orchestrates plasma cell differentiation by extinguishing the mature B cell geneexpression program. Immunity 17: 51- 62, 20023 S Arce, et al. The role of long-lived plasma cells in autoimmuni
14、ty. Immunobiology 206: 558 - 562, 20024 C Gorman, M Leandro, D Isenberg. B cell depletion in autoimmune disease. Arthritis Res. Ther. 5 (Suppl. 4):S17 - S21,20035 BF Hoyer, et al . Short-lived plasmablasts and long-lived plasma cells contribute to chronic humoralautoimmunity in NZB/W mice. J. Exp. M
15、ed. 199: 1577- 1584, 2004 EJ Kunkel, EC Butcher. Plasma-cell homing. Nature Rev. Immunol. 3: 822 - 829, 20037 DC Hargreaves, et al. A coordinated change in chemokine responsiveness guides plasma cell movements. J. Exp. Med. 194: 45 - 56, 20018 UE Hopken, AH Achtman, K Kruger, et al. Distinct and overlapping roles of CXCR5 and CCR7 in B-1 cellhoming and early immunity against bacterial pathogens. J. Leuko
