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1、（一）动脉粥样硬化模型常选用兔、猪、大鼠、鸡、鸽、猴和犬等动物。常用的复制方法有下面几种（包括高血脂模 型）：1高胆固醇、高脂肪饲料喂养法：是目前比较常用的方法，特点是死亡率低，可长期观察， 但费时久。一般在家兔、鸽、鸡等，经数周喂养就可产生明显的高脂血症，经数月就能形成 早期的动脉粥样硬化病变。大白鼠、小白鼠及犬则较难形成，如果饲料中增加蛋黄、胆酸和 猪油等，可用促进作用。为了促进病变的形成，在高脂饲料中还可加入甲基硫氧嘧啶、丙基 硫氧嘧啶、甲亢平、苯丙胺、维生素D、烟碱或蔗糖等。具体复制方法：兔诱发模型：体重2kg左右，每天喂服胆固醇0.3g，4个月后肉眼可见主 动脉粥样硬化斑块；若每天剂
2、量增至0.5g，3个月后可出现斑块；若增至每天1g，可缩为 2个月。在饲料中加入15%蛋黄粉、0.5%胆固醇和5%猪油，经3周后，将饲料中胆固醇 减去，再喂3周，可使主动脉斑块发生率达100%，血清胆固醇可长高至2000mg%。大白 鼠诱发模型：喂服1 4%胆固醇、10%猪油、0.2%甲基硫氧嘧啶、86 - 89%基础饲料，7 - 10天；或喂服10%蛋白黄粉、5%猪油、0.5%胆盐、85%基础饲料，7天后均可形成高胆 固醇血症。小白鼠诱发模型：雄性小白鼠饲以1%胆固醇及10%猪油的高脂饲料,7天后血 清胆固醇即升为34315mg ;若在饲料中再加入0.3%的胆酸，连饲7天，血清胆固醇可 高达
3、53036mg%。鸡、鸽诱发模型：48周的莱克享鸡，在饲料中加入12%胆固醇 或15%的蛋黄粉 再加5-10%的猪油经过610周血胆固醇升至1000 - 4000mg% ,胸主动脉斑块发生率达100%。鸽喂饲胆固醇3g/kg/天，加甲基硫氧嘧啶0.1g，可以产生较多动物斑块。2 免疫学方法：将大白鼠主动脉匀浆给兔注射，可引起血胆固醇、&脂蛋白及甘油三脂升 高。给兔注射马血清10ml/kg/次，共4次，每次间隔17天，动脉内膜损伤率为88%，冠 状动脉亦有粥样硬化的病变；同时给予高胆固醇饲料，病变更加明显。兔喂饲含1%胆固醇 的饮料，静脉注射牛血清白蛋白250mg/kg，可加速高胆固醇饲料引起的
4、动脉内膜病变形 成。3 注射儿茶酚胺类药物法：给兔静脉滴注去甲肾上腺素lmg/日,时间为30分钟。一种 方法是先点滴15分钟，休息5分钟后再滴15分钟；另一方法是每次点滴5分钟和休息5 分钟，反复6次。以上两种方法持续两周，均可引起主动脉病变，呈现血管壁中层弹性纤 维拉长、劈裂或断裂，病变中出现坏死及钙化。4 注入同型半胱氨酸法：给兔皮下注射同型半胱氨酸硫代内脂(dl-homocysteinethiolactone ) 20 - 25mg/kg/日(以5%葡萄糖溶液配成1mg/ml的浓度)，连续20 - 25 天,成年兔及幼兔均可出现动脉粥样硬化的典型病变。冠状动脉管腔变窄、动脉壁内膜肌细 胞
5、增生、纤维组织增生、弹力纤维断裂、管壁变厚、基质中出现成堆的颗粒状和纤维状异染 物质。如在饲料中加入20%的胆固醇，再同时注射同型半胱氨酸硫代内脂，则全部动物出 现显著的动脉粥样硬化病变。5 注射表面活化剂法：给大白鼠腹腔注射Triton WR1339 300mg/kg, 9小时后使血清胆固醇升高3-4; 20小时后雄性大白鼠血清胆固醇仍为正常的34倍，而雌性大白鼠却为6倍左右；用药后24小时左右升脂作用达最高点，48小时左右恢复正常。其中以甘油三脂升高最强，其次是磷脂、游离脂肪酸及游离胆固醇，对胆固醇脂没有影响。6 胆固醇一脂肪乳剂静脉注射法：将胆固醇及猪油各3g在电磁加热搅拌下完全溶解后加
6、 入吐温-803g，搅匀，再缓缓加入丙二醇5ml和沸水的混合液充分搅拌乳化，吏成100ml , 经抽滤后显微镜下检查，乳剂颗粒均匀，并小于78pm即可应用。给兔耳缘静脉注射 5ml/kg,可见血浆胆固醇及甘油三酯立即升高。总胆固醇升高至正常的6倍，其中主要是游 离胆固醇，游离胆固醇和总胆固醇的比值为90%。以后血浆总胆固醇逐渐降低，6小时时 出现一低峰，后略有回升。34天后游离胆固醇和总胆固醇的比值接近正常（40%左右）, 直到714天血浆胆固醇恢复正常。7 幼乳大白鼠法：一般乳幼大白鼠的血清胆固醇高于或成年大白的23倍，这是由于乳 汁中脂肪含量很高，而甲状腺功能尚不健全的缘故。若用一般饲料取
7、代乳汁喂养，则血清胆 固醇很快就能降至正常成年大白鼠的水平。选用出生25天的乳幼大白鼠，雌雄兼用，体重 3050g ,在不脱离母鼠乳汁喂养的条件下，进行实验观察药物的降血胆固醇作用，与对照 组比较效果。一般认为这种高胆固醇血症对甲状腺素及其衍生物类药物非常敏感，而对某些 胆固醇生物合成抑制剂则不敏感。8其它方法：还有许多因素可诱发高脂血症及动脉粥样硬化症。例如使动物脑部缺血、电 刺激中枢神经系统、高度应激状态、鸟类应用大剂量雌激素和暴露于一氧化碳环境、气囊异 管损伤动脉壁内皮细胞等。各种高脂血症、动脉粥样硬化症动物模型的特点：除田鼠和地鼠外，一般温血动物只要用适 当的方法，都能形成动脉粥样硬化
8、的斑块病变。兔是最早用以制造高脂血症和动脉粥样硬化症模型的动物，至今仍然多被采用。它对夕卜 源性胆固醇的吸收率高，可达75-95%，大白鼠仅为40%，对高血脂的清除能力低，静脉 注入胆固醇后脂血症可持续34天，大鼠仅为12小时，狗介于两者之间。只要给兔含胆 固醇较高的饲料，不必附加其它因素，经3-4月即可形成明显的动脉粥样硬化症，而且与 人体发生的病变相似，取血检查也较方便。但是也有些缺点，如必须使血清胆固醇达到很高 的水平才能形成斑块，而这时内脏易于发生脂质沉着，动物寿命短，低抗力差，容易继发感 染而死亡。再者，兔为草食动物，其酯代谢与人体的酯代谢差异较大实验发现其冠状动物 病变主要呈现在心
9、脏的小动脉，而人主要发生在冠状动脉的大分支。大白鼠应用大白鼠建立高血脂及动脉粥样硬化模型，有饲养方便、抵抗力强、食性与人 相近的优点。所形成的病理改变与人早期者相似，不易形成似人体的后期病变，较易形成血 栓。正常大鼠的血清胆固醇平均值为92.671.87mg%。单纯在饲料中增加胆固醇，不易引起血 清胆固醇升高，更不易发生动脉粥样硬化症，必须在饲料中同时加入胆酸以增加胆固醇的吸 收，始能出现高胆固醇血症，如再加抗甲状腺药物；可使血清胆固醇进一步升高。小白鼠用小白鼠制造实验模型也有较容易饲养和节省药品的优点，但是取血不便，难作 动态观察，所以较少采用。鸡鸡为杂食动物，食物品种接近于人，仅在普通饲料
10、中加入胆固醇，就可形成动脉粥样 硬化斑快。病变发生较快，在斑块中有时伴有钙化和形成溃疡。鸽与鸡相似，饲料简单，在饲料中加入胆固醇即易产生主动脉粥样硬化斑块，并可发生 心肌梗死。由于鸽的品种不同，动脉粥样硬化斑块的性质可有很大差异，可能是个体之间脂 肪酶的活性不同所致。猴猴与人的情况很相近，无论其正常血脂、动脉粥样硬化病变的性质和部位、临床症状 以及各种药品的疗效关系等，都与人体的非常相似。但是进一步研究发现，其不同的种属对 动脉粥样硬化的敏感各种有所不同。一般认为猕猴更为理想，给予高脂饮食1 3个月后， 血清胆固醇水平即可达300600mg%，并同时发现动脉粥样硬化，且可产生心肌梗死。 动脉粥
11、样硬化病变的部位,不仅在主动脉，也呈现在冠状动脉、脑动脉、肾动脉及股动脉等。猪猪可能是动脉粥样硬化研究较理想的动物模型，因为某些品种的老龄猪在饲喂以人的 残羹剩饭后能产生动脉、冠状动脉和脑血清粥样硬化病变，与人的病变非常相似。单用高胆 固醇、高脂肪饲料喂养，容易在相对较短的时间内（918个月）产生实验性动脉粥样硬化。此外，进行性的主动脉和冠状动脉粥样硬化可以用探针刺伤加上高胆固醇、高脂肪饲料即能 很快产生。猪模型的其它优点包括解剖学和生理学与人类相似，动脉结构相似，有若干确认 的品种可供利用，多胎多仔，杂食习性等，其体形大小亦足能供各种外科手术和临床评价之 用。猪也特别适合于研究应激因素与动脉粥样硬化的关系。猪模型的缺点是饲养要花一定代 价，人工产生动脉粥样硬化需要类脂质代谢有一定改变，或动脉受到损伤的基础。
