小胶质细胞

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1、小胶质细胞在健康和疾病中起源和表型摘要|小胶质细胞 ,处于脑和脊髓实质骨髓细胞谱系 -有维 护正常组织内稳态的作用。小胶质细胞在中枢神经系统也充 当感染和受伤的哨兵,并参与先天的和适应的免疫反应。小胶 质细胞可以被激活和/或在神经退行性疾病和癌症失调 ,从而 导致疾病严重。在这里,我们讨论最近的研究为小胶质细胞在 健康和疾病中的起源和表型提供了新的视角。小胶质细胞是中枢神经系统(CNS)中专门的巨噬细胞，通 过他们的起源、形态、基因表达模式和功能区别于其他神经 胶质细胞，如星形胶质细胞和少突胶质细胞。在啮齿动物身 上小胶质细胞构成5 - 20%的总胶质细胞,依据中枢神经系统 特定区域。相比之下

2、,神经元和其他神经胶质细胞、小胶质细 胞的起源和充当主造血细胞反应为病原体感染和受伤。小胶 质细胞表现出区别于其他种群的巨噬细胞的几个特点，比如 他们的自胞体有树枝状的分支和周围神经元和其他神经胶 质细胞沟通。小胶质细胞迅速应对传染性和创伤性刺激,并采 用一种“变形”激活表型。活化的小胶质细胞产生很多的促 炎细胞因子介质包括细胞因子、趋化因子、活性氧(ROS)和一氧化氮这有助于清除感染的病原体。然而,延长或过 度的小胶质细胞的激活可能导致病态形式的炎症 ,有助于神 经退行性疾病的进展和肿瘤的形成。新兴的识别所扮演的角色的小胶质细胞在健康和疾病的 有巨大效果。更清晰的界定他们的起源和监管控制它们

3、的功 能的机制。在过去的一年,发表学术论文 200 余篇关于小胶质 细胞和炎症。在此回顾,我们讨论最近的一些研究结果尤其可 以理解小胶质细胞的发展及其功能的在神经退行性疾病和 癌症,并为将来研究领域提供建议。小胶质细胞的起源小胶质细胞被归类为macrophages7，他们表达许多巨噬 细胞相关的标记,如 CD11b,CD14 和 EGF 样像模块包含黏液 类激素受体 1（在老鼠中也被称为 F4/80 EMR1;）1。 所有 的小胶质细胞似乎表达并被集落形成刺激因子 1 受体 （CSF1R）,可以为标志的转基因表达绿色荧光蛋白（GFP）的控 制下的 CSF1R 监管元素 8。此外,在缺失聚氨酯-

4、1 的小鼠中 没有小胶质细胞，聚氨酯-1是一个关键的转录因子，控制B细 胞和髓细胞的分化。聚类分析来源于新生小鼠大脑的小胶质 细胞总转录水平和各种血液、非造血细胞类型显示在骨髓来 源和巯乙酸引发巨噬细胞一个特别密切的关系（图 1）。展出的 一组基因异或优惠的表达式 ,在附近的小胶质细胞有丰富的 功能性注释与创伤和炎症反应和趋化性 ,如基因本体论分析 微阵列数据。分析 从CNS环境孤立的小胶质细胞可能会显 著影响基因的表达。方法分析小胶质细胞转录组在生理和病 理条件将会是未来的一个重要目标。尽管血统的小胶质细胞和巨噬细胞之间的关系是明确 的, 一个主要的问题是 ,循环单核细胞和/或骨髓祖细胞是否

5、 有助于稳态健康的中枢神经系统的小胶质细胞。检测供体派 生的小胶质细胞的小鼠骨髓转移后支持如下观点 :骨髓来源 的干细胞可以迁移到中枢神经系统,并使之成为小胶质细胞。 然而, 在具有病灶局部贫血或阿兹海默症嵌合子小鼠中，其 大脑辐照被观察到在很大程度上影响这些细胞进入CNS。此 外,实验中使用该技术的异种共生(手术连接循环系统的两个 有机体)表明,很少供体细胞进入中枢神经受体的老鼠缺乏全 身照射。它也被认为在 CNS 炎症可能改变血脑屏障,这样循 环细胞可以移居到中枢神经系统和分化为小胶质细胞。然而, 异种共生实验中并没有支持这一假说 ,作为供体细胞衍生的 小胶质细胞在受伤后或诱导小鼠中枢神经

6、系统的神经退行 性疾病的受体老鼠中没有检测到 ,除非是经过辐照的先决条 件。研究使用 CX3C-chemokine 受体 1(Cx3cr1)GFP 敲入老鼠 (小胶质细胞和外围巨噬细胞GFP阳性，他们表达Cx3crl)检 测GFP +细胞在胎儿的卵黄囊在胚胎9.5天(e9.5)和小胶质细 胞在 el0.5 迁移到中枢神经系统。血统跟踪实验表明, 在胚胎 血管系统成立后，E8.5到E9.5之间表达小牛相关转录因子 l(RUNXl)和 CDllb的巨噬细胞的祖细胞通过血液循环从卵 黄囊进入CNS。这些实验中使用的胚胎来源于育种的老鼠， 它们表达了它莫西芬诱导 Cre 基因， Cre 基因在内源性的

7、启 动子 Runx1 与携带一个 Cre 诱导 lacZ 等位基因的老鼠调控。 这个实验的一个关键方面是,RUNX1表达式（通过扩展Cre表 达式）是被限制在胚外卵黄囊Cre诱导时在E7. 25（REF.19）。 在这些实验中从基因方面 ,虽然不是所有的小胶质细胞的均 被标记,几乎所有来自卵黄囊细胞均被标记在造血作用开始 明确之前。这些研究成果的解释并发 ,通过谱系跟踪实验,使 用相同的删除系统来标记细胞在几乎相同的时间（e7. 5）从而 标签了所有主要的造血血统。因此,这是一个非常短暂的时间 从中有选择地建立的相对的卵黄囊和造血干细胞到巨噬细 胞谱系。有趣的是,这些研究也证明了小胶质细胞是依

8、赖 CSF1R 但不是其经典的配体,CSF1（也称为M-CSF）。表达的白介素 -34（IL-34）,个新发现的CSF1R的配体，在胚胎组织和大脑 表达增加,这表明IL-34可能支持小胶质细胞在中枢神经系统 维护。总的来说,最近的这些发现表明小胶质细胞源自卵黄囊 巨噬细胞,它在早期的胚胎发育时迁移到中枢神经系统 , 至 少在小鼠体内它非依赖于从循环细胞产生骨髓造血作用 （图 1 b）。循环中的单核细胞入侵进入中枢神经系统中，经常被观 察到在啮齿动物破坏血脑屏障疾病的模型中, ,例如实验性自 身免疫性脑脊髓炎（实验性自身免疫性脑脊髓炎 ）。在实验性 变应性脑脊髓炎，循环的单核细胞有助于疾病的进展

9、,但不会 出现分化成小胶质细胞。目前尚不清楚的是循环单核细胞是 否迁移到中枢神经系统 , 并在人类病理状态下有助于该疾病 的进展。另一个未解决的问题是小胶质细胞的寿命和复制能力。 在病理条件下 ,小胶质细胞增值的数量通常可以被观察到 （被 称为microgliosis）。这表明小胶质细胞群中能扩张。与此一 致的是，基于早期3 h胸苷的研究显示小胶质细胞增殖的能 力。小胶质细胞的长寿和在中枢神经系统中它们数量的控制 的机制是未知的。此外,尚不清楚的是存在于 CNS 薄壁组织 中的小胶质细胞的祖细胞是否防辐射 ,这些潜在的小胶质细 胞祖细胞和成熟的小胶质细胞之间存在什么功能差异。在这 方面,骨髓细

10、胞表皮的派生朗格汉斯可以提供一个启发性的 细胞类型进行比较 ,因为它们代表一个可重复利用的巨噬细 胞群定居在后期胚胎发生和出生后遍布广泛。了解小胶质细 胞的起源和与其前体进入中枢神经系统的机制对破译他们 专门的功能和在治疗上开发它们是重要的。小胶质细胞和巨 噬细胞不同的起源或不同的组织环境在多大程度上的基因 表达的差异仍不清楚。因为巨噬细胞的祖先是来自血液系统 和有能力进入组织 ,他们已被视为可能的载体基因或基因治 疗产品。然而,最近发现异种共生的实验表明 ,造血的前体可 能不能用于治疗 CNS 相关的疾病, 它的血脑屏障具有完整性 , 除非有一个安全、有效的方法来定位给大脑。尽管小胶质细胞的

11、起源已经在很大程度上阐明了 ,但分 化成小胶质细胞的祖细胞的关键转录因子和信号途径是未 知的。令人感兴趣的是，病人派生的小胶质细胞的应用的研 究已经被提出，是通过使用形成神经元细胞、星形胶质细胞 的神经退行性疾病患者最近积累能力模型派生诱导多能干 细胞能表型进行研究的。然而，与神经元细胞、星形胶质细 胞相比 ,从人类“诱导多能性”细胞尚未可能生成的小胶质 样细胞。已经有了一些老鼠的小胶质细胞的进展报告,但 iPS 能力或其他细胞类型的小胶质细胞仍然是一个很大程度上 未满足的目标。最近巨噬细胞的研究和其它细胞类型显示全 基因组的方法可以用来确定血统决定转录因子 ,这种转录因 子可以建立大多数调节

12、细胞的类型功能的增强子样元件。因 此有可能,这些技术将有助于识别需要指定小胶质细胞表型 的关键的转录因子和信号转导通路 （表 1）。总之,小胶质细胞是中枢神经系统常驻巨噬细胞源于原始 祖卵黄囊和在早期的胚胎迁移到中枢神经系统。他们的增殖 和分化是依赖于一组转录因子和生长因子受体 （包括聚氨 酯.1和CSF1R），重复了设置所需的巨噬细胞的组织发展而在 骨髓和胎儿肝产生于决定性的造血作用（图1 b）。然而,小胶质 细胞似乎代表了不同的巨噬细胞,寿命长且/或局部自我更新, 通常不是由骨髓来源的细胞所取代。在特定解剖的大脑区域 是否有不同的小胶质细胞的表型在很大程度上仍是个未知 数,但是观测的中枢神

13、经系统的细胞表面蛋白表达区域的几 个与监管职能显示是这样的。小胶质细胞表型的调配 外围巨噬细胞的研究产生了概念不同的巨噬细胞激活状 态,从“经典”激活（也称为 M1 型巨噬细胞激活）到所谓的“另 类”激活（也称为 m2 类型巨噬细胞激活）。在体外实验上,这 些状态通常通过治疗具有强极化配体的巨噬细胞而产生。toll 样受体（TLR）激动剂特别是TLR4配体脂多糖（LPS） 和干扰素-Y （IFNY ）通常用于诱导的古典激活表型，来应 对细菌和病毒的感染。相比之下,IL - 4和IL - 13常用来引起 另一个替代性活化的表型 ,应对具有寄生虫和组织修复计划 的免疫反应。一般而言, 经典激活的巨

14、噬细胞最常与疾病状态相关，至 少由低级形式的炎症部分,典型的例子就是动脉粥样硬化和2 型糖尿病（T2D）。在小鼠模型，干扰的基因促进古典激活，如 基因编码TLR4，可致疾病改进。相比之下，选择性激活状态通 常伴随着免受疾病,而它的古典激活致病。在其他疾病状态,选择性激活状态是有害的 ,尤其是癌症。 观察体外激活的巨噬细胞和在体内的病态的实际功能状态 的巨噬细胞的表型设置是一个持续的有争议的话题 ,和体内 新技术描述的基因表达模式的将有助于解决这个问题（表1）。应用经典的或选择性的活化的小胶质细胞的是最有说服 力的概念是对于古典激活 ,也可适用选择激活。然而 ,主要的 平衡稳态的决定因素 ,和失

15、活小胶质细胞表型都没有那么明 确，与在周边组织强加一个稳态巨噬细胞表型可能相当不 同。目前尚不清楚失活小胶质细胞可以回到静息的小胶质细 胞相同的功能状态 ,或保留某种形式的记忆之前的活化的功 能状态。然而,有足够的证据来支持不同的激活状态和病理学 之间的关联参与小胶质细胞表型的调节作为一个潜在的干 预治疗的方法。稳态的小胶质细胞和中枢神经系统的动态平衡在稳定状态, 在中枢神经系统的小胶质细胞展示一个静息 的表型特征通过广泛的分枝的形态连续监视他们的环境。许 多体外实验表明 ,小胶质细胞可分泌神经营养因子 ,如胰岛素 样生长因子1(IGF1),脑源性神经营养因子(BDNF),转化生长 增长因子-

16、0 (TGF0 )和神经生长因子(NGF)。小胶质细胞的 突触剪除已经被认为是正常的脑部发育所需。此外,吞噬功能 的小胶质细胞都被认为会支持神经发生。大多数的成神经细 胞在子颗粒带齿状回的凋亡时生成 ,和稳态小胶细胞的吞噬 凋亡细胞，这个活动在年轻(出生一个月)的老鼠是最明显的。在稳态的条件下，一系列机制提出了维护一个静息的表型 (图2 A)。首先，神经元抑制小胶质细胞的激活的通过细胞间 的接触，以及分泌的因子。例如，信号通过CX3C-趋化因子配 体1(CX3CL1)与小胶质细胞表面受体CX3CR1抑制小胶质细 胞活性。缺陷CX3CR1的老鼠有一个活跃的小胶质细胞表型 和损伤模型中夸张的神经元缺失 , MPTP（1 -甲基 4 -苯基- 1,2,3,6 -四氢吡啶） 诱发帕金森病和肌萎缩性脊髓侧索硬化 症（超氧化物歧化酶 1 转基因小鼠）。然而,对于阿尔茨海默氏 症（小鼠与转基因表达的淀粉样前体蛋白（APP）、presenilin 1 和tau）、在小胶质细胞缺失CX3 CR1减少了神