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1、制药用水系统的消毒和灭菌 一、 巴斯德消毒 巴斯德灭菌Pasteurization是法国科学家巴斯德创造的灭菌法，因其对象主要是病源微生物及其他生长态菌，故又称巴氏消毒。巴氏消毒系指将饮料或其他食物如牛奶或啤酒加热到一定温度并持续一段时间，以杀死可能导致疾病、变质或不需要的发酵微生物的过程。它也可指射线杀菌法破坏某种食品如鱼或蚌肉内的大局部微生物以防止其变质的过程。对制药用水系统而言，巴氏消毒常指低温灭菌。 经典的巴氏消毒主要使用在食品工业中对牛奶进行消毒处理，在杀灭牛奶中的结核菌的同时，保存了牛奶中对人体生长所需的维生素的蛋白质，使牛奶成为平安的营养品，将牛奶进行巴氏消毒的程序与一般无菌产品
2、的灭菌程序相仿，所不同的是温度较低，时间较长，通常先将牛奶加热到80，停留一定时间，进行消毒，完成消毒后，将其冷却至常温即成为消毒牛奶。所采用的设备为多效巴氏消毒器，以节约能源。在多效消毒器中，第一效是用已消毒好的热牛奶对待消毒的冷牛奶通过热交换器进行预热；第二效是将已预热待消毒的牛奶加热至80并停留一段时间，完成对牛奶的消毒；第三效是用水将一效已回收能量的消毒牛奶进一步冷却至常温，然后出消毒器。 巴斯德消毒的另一个经常采用的重点部位是使用回路，即用 80以上的热水循环1-2h，这种方法行之有效。采用这一消毒手段的纯化水系统，其微生物污染水平通常能有效地控制在低于50CFU/ml的水平。由于巴
3、氏消毒能有效地控制系统的内源性微生物污染。一个前处理能力较好的水系统，细菌内毒素那么可控制在5EU/ml的水平。 二、 臭氧消毒 在水处理系统中，水箱、交换柱以及各种过滤器、膜和管道，均会不断的滋生和繁殖细菌。消毒杀菌的方法虽然都提供了除去细菌和微生物的能力，但这些方法中没有哪一种能够在多级水处理系统中除去全部细菌及水溶性的有机污染。目前在高纯水系统中能连续去除细菌和病毒的最好方法是用臭氧。 1905年起，臭氧就开始用于水处理。它较用氯处理水优越，能除去水中的卤化物。此方法在国内水系统中的应用仅处于起步阶段。在国外，这种消毒方式已非常普遍，这是由于臭氧不会产生有害的残留物。 使用臭氧消毒并在用
4、水点前安装紫外灯减少臭氧残留，是制药用水系统、尤其是纯化水系统消毒的常用方法之一。 1化学性质及成效 臭氧O3是氧的同素异形体，它是一种具有特殊气味的淡蓝色气体。分子结构呈三角形，键角为116，其密度是氧气的1.5倍，在水中的溶解度是氧气的10倍。臭氧是一种强氧化剂，它在水中的氧化复原电位为2.07V，仅次于氟2.5V，其氧化能力高于氯1.36V和二氧化氯1.5V，能破坏分解细菌的细胞壁，很快地扩散透进细胞内，氧化分解细菌内部氧化葡萄糖所必须的葡萄糖氧化酶等，也可以直接与细菌、病毒发生作用，破坏细胞、核糖核酸RNA，分解脱氧核糖核酸DNA、RNA、蛋白质、脂质类和多糖等大分子聚合物，使细菌的代
5、谢和繁殖过程遭到破坏。细菌被臭氧杀死是由细胞膜的断裂所致，这一过程被称为细胞消散，是由于细胞质在水中被粉碎引起的，在消散的条件下细胞不可能再生。应当指出，与次氯酸类消毒剂不同，臭氧的杀菌能力不受PH值变化和氨的影响，其杀菌能力比氯大600-3000倍，它的灭菌、消毒作用几乎是瞬时发生的，在水中臭氧浓度0.3-2mg/L时，0.5-1min内就可以致死细菌。到达相同灭菌效果如使大肠杆菌杀灭率达99%所需臭氧水药剂量仅是氯的0.0048%。 臭氧对酵母和寄生生物等也有活性，例如可以用它去除以下类型的微生物和病毒。病毒 已经证明臭氧对病毒具有非常强的杀灭性，例如Poloi病毒在臭氧浓度为0.05-0
6、.45mg/L时，2min就会失去活性。孢囊 在臭氧浓度为0.3mg/L下作用2.4min就被完全除掉。孢子 由于孢衣的保护，它比生长态菌的抗臭氧能力高出10-15倍。真菌 白色念珠菌candida albicans和青霉属菌penicillium能被杀灭。寄生生物 曼森氏血吸虫schistosoma mansoni在3min后被杀灭。 此外，臭氧还可以氧化、分解水中的污染物，在水处理中对除嗅味、脱色、杀菌、去除酚、氰、铁、锰和降低COD、BOD等都具有显著的效果。 应当注意，虽然臭氧是强氧化剂，但其氧化能力是有选择性的，像乙醇这种易被氧化的物质却不容易和臭氧作用。 2臭氧的发生及常用浓度 臭
7、氧的半衰期仅为30-60min。由于它不稳定、易分解，无法作为一般的产品贮存，因此需在现场制造。用空气制成臭氧的浓度一般为10-20mg/L，用氧气制成臭氧的浓度为20-40mg/L。含有1%-4%质量比臭氧的空气可用于水的消毒处理。 产生臭氧的方法是用枯燥空气或枯燥氧气作原料，通过放电法制得。另一个生产的臭氧的方法是电解法，将水电解变成氧元素，然后使其中的自由氧变成臭氧。 使用电解系统生产臭氧的主要优点是： 没有离子污染； 待消毒处理的水是用来产生臭氧的原料，因此没有来自系统外部的其他污染； 臭氧在处理过程中一生成就被溶解，即可以用较少的设备进行臭氧处理。 假设在加压条件下，可生产出较高浓度
8、的臭氧。 3残留臭氧去除法 经臭氧消毒处理过的水在投入药品生产前，应当将水中残存过剩的臭氧去除掉，以免影响产品质量。臭氧的残留量一般应控制在低于0.0005-0.5mg/L的水平。从理论说，去除或降低臭氧残留的方法有活性炭过滤、催化转换、热破坏、紫外线辐射等。然而在制药工艺应用最广的方法只是以催化分解为根底的紫外线法。具体做法是在管道系统中的第一个用水点前安装一个紫外杀菌器，当开始用水或生产前，先翻开紫外灯即可。晚上或周末不生产时，那么可将紫外灯关闭。一般消除1mg/L臭氧残留所需的紫外线照射量为90000µWs/cm2。 4考前须知 臭氧最适用于水质及用水量比拟稳定的系统，当其发
9、生变化时应及时调整臭氧的用量。在实际生产中，及时进行调节有一定的困难。 另一个须考虑的问题是水中有机物的含量，当水的混浊度小于5mg/L时，对臭氧消毒灭菌的效果影响极微，混浊度增大，影响消毒效果。如果有机物含量很高时，臭氧的消耗量将会升高，其消毒能力那么下降，因为臭氧将首先消耗在有机物上，而不是杀灭细菌方面。因此，国外制药业在制药用水系统中增加了总机碳TOC的监控工程。但糟糕的是，在受到严重有机物污染的进水中用臭氧处理后，大的有机物分子会破裂成微生物新陈代谢的营养源，因此，在没有维持管网臭氧浓度的情况下，反会使得粘泥增多，进而使水质恶化。 在许多方面，作为消毒剂的臭氧和氯气，它们的优点是互补的
10、。臭氧具有快速杀菌和灭活病毒的作用，对于除嗅、味和色度，一般都有好的效果。氯气那么具有持久、灵活、可控制的杀菌作用，在管网系统中可连续使用。所以臭氧和氯气结合起来使用，看来是水系统消毒最为理想的方式。 三、 紫外线消毒 1紫外线杀菌的机理及规那么 紫外线杀菌的原理较为复杂，一般认为它与对生物体内代谢、遗传、变异等现象起着决定性作用的核酸相关。微生物病毒、噬菌体内都含有RNA和DNA，而RNA和DNA的共同特点是具有由磷酸二酯按照嘌呤与嘧啶碱基配对的原那么相连的多核苷酸链，它对紫外光具有强烈的吸收作用并在260nm有最大值吸收。在紫外光作用下，核酸的功能团发生变化，出现紫外损伤，当核酸吸收的能量
11、到达细菌致死量而紫外光的照射又能保持一定时间时，细菌便大量死亡。 波长在200-300nm之间的紫外线有灭菌作用，其灭菌效果因波长而异，其中以254-257nm波段灭菌效果最好。这是因为细菌中的脱氧核糖核酸DNA核蛋白的紫外吸收峰值正好在254-257nm之间。如将该波段紫外线的灭菌能力定为100%，再同其他波长紫外线的灭菌能力作比拟，其结果如表3.1所示。由表可以看出，超过或低于254-257nm的紫外线，随波长的增加或减少，灭菌效果均急剧下降。 表3.1 不同波长的紫外线灭菌能力 波长/nm220230240250254257260270280290300310360400 紫外线的灭菌效
12、果同紫外线的照射量不成线性关系，即被杀死细菌的百分数并不是与照射剂量成正比的紫外线照射量等于紫外线的辐照度值乘以时间。只有在照射量很低而细菌数目又很多的时候，紫外线照射量才同细菌的死亡率呈线性关系。当紫外线照射量加大后，每单位剂量的紫外线的增量，并不杀死一定数目的细菌，而是杀死当时还活着的细菌中间某一特定百分数的细菌。从这个意义上看，在紫外线杀菌过程中，微生物的死亡也遵循湿热灭菌的对数规那么参见中国药典附那么。 即 N/N0=e -KD 式中 N0紫外线照射前的细菌数目； e紫外线照射后的细菌数目； D紫外线剂量大小； K常数。 表3.2示出了紫外线不同照射量时的灭菌率。表中可清楚地看出，对不
13、同细菌要到达同一灭菌率时，所需的紫外线照射量相差甚大。例如酵母菌要到达90%100%的灭菌率时，需要紫外线照射量为14700Ws/cm2。而大肠杆菌那么需1550Ws/cm2，二者相差10倍。 表3.2 紫外线不同照射量时的灭菌率 菌种紫外线照射量/Ws/cm2紫外线波长/nm灭菌率/% 大肠杆菌310 1550 500 3500254 254 270 2701-10 99-100 20 80 金黄色葡萄球菌440 3670265 2651-10 90-100 绿浓杆菌294 4400265 2651-10 90-100 酵母菌2570 14700265 2651-10 90-100 巨大杆菌390 2900254 25420 80 霍乱菌4502651-10 不同种类的微生物在不同照射量下，被杀灭的程度各不相同。 2紫外线杀菌装置 紫外线杀菌装置结构，由外壳、低压汞灯、石英套管及电气设施等组成。外壳由铝镁合金或不锈钢等材料制成，以不锈钢制品为好。其壳筒内壁要求有很高的光洁度，要求其对紫外线的反射率达85%左右。 紫外线杀菌灯为高强度低压汞灯，可放射出波长为253.7nm的紫外线，这种紫外线的辐射能量占灯管总辐射能量的80%以上，为保证杀菌效果，要求其紫外线照射量大于3000Ws/cm2，灯管寿命一般不短于7000h。 紫外灯的灯管是石英套管，这是由于石英的
