全身炎症反应综合征.docx

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1、全身炎症反应综合征通过体外循环清除血液中毒物的概念于十八世纪提出，血液净化 技术起源于1913年，Abel在水杨酸中毒动物模型取得成功。近40 年来，血液净化技术的肾脏替代治疗(renal rep I acement therapy, RRT)迅速发展，临床广泛应用，中毒急救是其应用领域之一。2011 年体外 清 除治疗 中 毒协作 组(extracorporea I treatments i n poisoning workgroup, EXTRIP)在加拿大成立,20122016 年先后 出台了多个中毒血液净化指南，但对于我国常见的农药中毒，如百草 枯中毒和有机磷中毒尚未涉及。近20余年，

2、随着经济发展和交通状 况迅速改善，基层卫生机构常见的农药中毒也成为城市综合医院的一 个重要患者来源，中毒急救由单一的全血灌流技术扩展为各种血液净 化模式的综合应用，提出了一些新治疗理念，如杂和血液净化、序贯 血液净化及强化血液净化等，下面结合研究进展及笔者的临床实践论 述强化血液净化治疗中毒的相关问题。1强化血液净化的基本概念治疗剂量是指RRT过程中单位时间净化血液的总量，在治疗中无 法精确测量，置换液总量、滤出液的总量、单位时间置换液的量等均 能不同程度反映治疗剂量，但并不等于治疗剂量。完全后稀释持续静 脉-静脉血液滤过(cont inuous veno-venous haemof i It

3、rat ion, CVVH) 治疗时，清除率(治疗剂量)为筛选系数和超滤率(ultrafi Itration rate)的乘积，小分子物质(如尿素)的筛选系数等于或接近于1.00, 超滤率可基本等于清除率，多数学者同意用超滤率来表示治疗剂量。 2000年，Ronco首先提出血液净化治疗剂量和疾病预后相关，为规范 临床研究，2016年成立的术语标准化创意联盟(Nomenclature Standard i zat i on Init iat i veal I iance, NS I ),规范了和治疗剂量 相关的重要参数：效率(efficiency)、强度(intensity)和功效 (effic

4、acy)。治疗效率，即清除率，指单位时间内被净化的血液量， 在后稀释治疗时，基本等于超滤率，常用以比较相同血液净化模式(常 为RRT)不同治疗设置(超滤率)的不同效率。治疗强度是治疗效率 与治疗时间的乘积，反映一段治疗时间内被净化的血液量，治疗强度 与治疗效率相比更能代表实际治疗剂量。治疗功效是治疗强度和表观 分布容积的比率，对于一室毒代动力学模型的毒物需要重点关注，虽 然可以通过提高治疗强度增加毒物清除，但如果表观分布容积大于1, 最终清除的毒物与体内总毒物量相比低于30%,临床意义有限：对于 二室或三室模型毒物，即使表观分布容积大于1,但再分布时间明显 较长的，在再分布结束前，提高治疗强度

5、虽不能明显增加治疗功效， 但清除毒物的量可达体内毒物量的30%以上，临床也是有意义的。“强化血液净化”可以理解为高强度血液净化治疗。脓毒症患者，特 别是合并急性肾损伤时，在CVVH模式下，增加治疗强度通过增加超 滤率、而非治疗时间的延长实现。临床研究发现，同是脓毒症患者给 予高强度的RRT治疗，部分患者炎症因子和凋亡因子明显下降，预后 改善，而部分患者上述指标水平反而上升，病死率增加。上述治疗强 度的研究提示脓毒症患者是高度异质性的一组疾病，同一种治疗强度, 即便是高强度血液净化，结果也不同，剂量个体化或目标导向性血液 净化是临床治疗的基本原则和进一步的研究方向。2011年，沈燕和查艳在国内首

6、先使用“强化血液净化”这个概念， 明显不同于国外的高强度血液净化的狭义范围，在这篇文献中，“强 化血液净化”实际为血浆置换和CVVH的联合治疗方案。国内“强化 血液净化”为广义的治疗强度增加的血液净化治疗，泛指通过增加被 净化的血液量和（或）增加治疗时间来达到增加治疗强度的血液净化 方案，同时联合相同或不同的血液净化模式、序贯不同的血液净化模 式和（或）增加治疗时间均属于“高强度血液净化”或“强化血液净 化”。2强化血液净化治疗中毒的循证依据急性中毒的临床研究组织困难，特别是急性中毒的血液净化治疗 RCT研究更是缺乏，但循证医学并非仅指大规模、多中心、随机、双 盲对照研究，队列研究、病例对照研

7、究和病例报告均属于循证医学证 据，证据级别虽然偏低，均是指南的重要依据。EXTRIP已经发布的 13个指南，均在缺乏高级别证据的前提下由专家投票确定，临床实 践中具有重要参考意义。百草枯中毒是我国常见农药中毒，也是病死率最高的农药中毒之一, 2013年急性百草枯中毒诊治专家共识中认为血液净化存在争议 及缺乏循证医学证据，没有明确的推荐意见。百草枯理化性质、毒代 动力学特点决定百草枯中毒属于血液净化的适应证。已有研究将全血 灌流时间由2 h延长至6 h,增加治疗强度，百草枯中毒家猪病死率 由100%降至25%,这是百草枯中毒最早的强化血液净化方案。亦有学 者根据上述研究提出了 “8+8”全血灌流

8、方案，即确诊后立即行第1 个8 h全血灌流，灌流器每2 h更换1次，中间4 h给予免疫抑制冲 击治疗，之后再行第2个8h全血灌流，进一步增加了治疗强度，有 效降低病死率。Hsu等的系列研究奠定了治疗百草枯中毒的两大基石： 早期强化血液净化和免疫抑制冲击治疗，在中毒后45h内早期强化 血液净化可以降低死亡风险40%60%。通过增加全血灌流时间提高百 草枯的清除率，中重度百草枯中毒的患者均为标准化16 h,部分患 者可能存在治疗过度，而部分可能存在治疗不足。血中百草枯浓度和灌流的清除效率相关，血中百草枯浓度较高时，选 择治疗效率较高的全血灌流；当血中百草枯浓度较低时，可以选择治 疗效率较低的CVV

9、H。防止反跳是百草枯中毒治疗的另一重要方面， 治疗效率较低的CVVH是较好选择。Koo等提出6 h全血灌流序贯CVVH 强化方案，减少了全血灌流强度，增加了 CVVH治疗强度，平均治疗 时间57 h,进一步清除血中百草枯，有效防止反跳，但与单纯6 h 全血灌流组比较病死率没有降低。Koo的研究免疫治疗方案为加勒比 方案，虽然强化治疗组总血液净化时间达到60 h以上，但由全血灌 流切换为CVVH的时机相对盲目，阴性研究结果和上述两个因素有关， 2017年以此类研究为对象的Meta分析结果亦未发现全血灌流序贯 CVVH的强化方案可以降低病死率。全血灌流和CVVH的百草枯清除率是有差异的，全血灌流的

10、效率要高 于CVVH,相同时间内全血灌流治疗强度要高于CVVH,高效率的全血 灌流持续时间是关键因素，既提高强度又避免浪费医疗资源。根据血 中百草枯浓度降至0.1 mg/L或尿中百草枯浓度降至0 mg/mL,将全 血灌流切换至CVVH,并维持72 h,较全血灌流组病死率降低 (32. 2% vs 56.9%, P=0.01),特别是对于50 mL中毒量以下患者。2018年和2019年综合国内外RCT和多项病例对照研究的Meta分析 证实，目标导向的全血灌流联合CVVH的强化治疗方案可以延长患者 生存时间、降低病死率。根据目前的循证医学证据，对于中重度百草 枯中毒患者早期目标导向的全血灌流序贯C

11、VVH的强化血液净化方案 可以降低病死率。持续血浆灌流序贯CVVH、双罐(灌流器)串联治疗等进一步提高治 疗强度的方案都是有益尝试，病死率与目标导向强化血液净化方案基 本接近，有条件的医院可以借鉴。上述目标导向的强化治疗方案为代 表，强化血液净化之所以可以降低病死率，与明确的毒物理化特征、 基本明确的毒代动力学、不同血液净化模式的效率比较及不同模式及 时切换密切相关。而作为更常见的有机磷类中毒，其毒物理化性质不 同、毒代动力学和毒效学复杂及个体化的解毒剂使用使血液净化治疗 的混杂因素明显增加，血液净化方案的循证研究更难。3强化血液净化治疗中毒的误区强化血液净化的研究多集中于中毒救治领域，无统一

12、的概念和标 准，上述理念的提出确实改善了部分患者的预后，但也存在一些误区， 不可避免地导致了医疗资源的浪费。3. 1不能被清除的毒物，盲目增加剂量三环类抗抑郁药、对乙酰氨基酚、乙醇和苯二氮卓类为非经典毒 物(nonclassic toxins),不建议血液净化治疗或即使重症中毒， 血液净化治疗受益有限。三环类抗抑郁药重度中毒合并昏迷、休克和 严重心律失常，临床医生经常给予血液净化治疗，通过增加灌流时间 和联合不同血液净化技术以期改善症状和预后。三环类抗抑郁药为高 分布容积药物，以阿米替林为例，表观分布容积为20 L/kg,如果体 质量60 kg患者服用2 400 mg,假设经胃肠道完全吸收，分

13、布平衡 后血中浓度将为2 000 ng/mL,假使给予全血灌流6 h的强化治疗方 案，血流速度设定为350 mL/min (红细胞压积40%时血浆流速为210 mL/min),假设灌流清除率为100%,则灌流的清除效率为210 mL/min,1 h的治疗强度为12 600 mL (25.2 mg),在最理想高效清除效率下 6 h可清除150 mg,仅为全部中毒量的6%左右，通过延长治疗时间 在治疗效率不变的情况下可以提高治疗强度6倍，但治疗功效由1% 提高至6%临床意义不大，故高分布容积的毒物无特殊原因不建议血 液净化治疗。三环类抗抑郁药在体内分布后，心和脑组织浓度是血中 浓度40200倍，即

14、便血中游离药物能被清除，对靶器官内浓度影响 也小，EXTRIP推荐对于三环类抗抑郁药中毒，无论轻重、早晚均不 建议血液净化治疗。4 h全血灌流对阿米替林中毒家猪的血中浓度、 临床症状均无影响，然而，仍然有1%3%临床医生坚持认为强化血液 净化可以改善三环类抗抑郁药中毒患者的症状和预后，在临床工作中 要着力避免。同时也应明确三环类抗抑郁药等高分布容积药物中毒不 能经强化血液净化清除，但并非是血液净化的禁忌证，当合并严重酸 中毒、急性肾损伤或横纹肌溶解综合征等情况时，血液净化治疗仍是 适应证，并个体化选择模式和治疗强度。3.2不遵循毒代动力学，盲目增加频率通过强化血液净化清除毒物的根本目的在于改变

15、急性中毒的毒 代动力学，临床需要根据每种毒物的毒代动力学特点选择恰当的治疗 模式和强度。如驼的表观分布容积为310 L/kg,体内分布为二或三 室模型，由中央室（血液循环）进入深室靶器官（中枢神经系统）需 要24 h以上，再分布完成前是血液净化治疗的“时间窗”，驼中毒 治疗时间窗宽在2448 ho而百草枯中毒的治疗时间窗宽在45 h, 在有限的时间内要尽量提高治疗效率，以增加治疗强度，血液灌流效 率高于血液透析、CVVH,早期高治疗强度的血液灌流是主要血液净化 模式。有学者为提高百草枯的清除率提出全血灌流3-2-1-1 ”方案： 第1天连续进行3次灌流，每次2.5 h;第2天连续进行2次灌流,

16、 每次3.5 h；第3、4天分别进行1次灌流，每次5h。上述方案是不 能达到早期高效清除百草枯，防止百草枯在靶器官肺内主动蓄积，第 1天治疗强度没有目标性；后续的血液净化目的在于进一步持续清除 深部组织释放的百草枯防止反跳，间断的全血灌流是不能达到上述治 疗目标，3-2-1-1 灌流不符合毒代动力学特点，治疗早期强度有 可能超过需求，也可能达不到目的，后续治疗低效持续模式是较佳选 择。有机磷中毒救治过程中也存在类似问题，增加早期连续灌流次数 并不能预防反跳发生，间隔24 h全血灌流方案可以降低病死率，全 血灌流是否需要序贯CVVH治疗值得进一步研究。3.3不明确治疗目标，盲目联合治疗模式重度中毒是重症医学的一个重要部分，临床医生在治疗中毒时， 不能局限于毒物的清除，应把患者作为一个整体，给予恰当的支持治 疗才符合现代中毒救治理念。血液净化是重要的支持治疗手段，纠正 严重内环境紊乱具有优势，对于二甲双脉重度中毒可以通过血液净化 纠正严重酸中毒，虽然经过血液净化可以清除一部分二甲双月瓜