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1、研究 ACEI 类新药洛丁新治疗高血压的效果一、立题依据高血压(hypertensive disease)是一种以动脉血压持续升高为主要表现的慢性疾病，常引起心、脑、肾等重要器官的病变并出现相应的后果。高 血压又分为，原发性高血压和继发性高血压。随着人们生活水平的提高，高 血压患者及高血压高危人群越来越多，严重影响着人们的生活质量。 2004 年的中国居民营养与健康现状调查结果显示，我国18 岁及以上居民高血压 患病率为 18.8%，估计全国患病人数超过 1.6 亿。与 1991 年相比，患病率上 升 31%，患病人数增加约 7 000 多万人。不仅在我国，高血压也是全球范围 内的重大公共卫生
2、问题。2012年5月16 日 , 世界卫生组织在日内瓦发布的 2012 年世界卫生统计报告，着重突出了日益严重的非传染性疾病负担 问题，根据这份报告，全球三分之一成年人患有高血压，这种病症的死亡人 数约达中风和心脏病所导致的总死亡人数的一半。世卫组织总干事陈冯富珍 博士说，“在某些非洲国家，多达半数成年人患有高血压。”这份世界卫生组 织的年度统计报告首次纳入了关于 194 个国家中患有高血压和高血糖的男 性和女性百分比信息。在高收入国家，广泛进行诊断和低成本药物治疗促使 全民平均血压显著降低，并有助于减少心脏病导致的死亡。然而，在我国高 血压仍普遍存在着患病率高、死亡率高、残疾率高的“三高”和
3、知晓率低、 治疗率低、控制率低的“三低”特点。由于高血压能给社会带来严重的经济负担，怎样治疗高血压、怎样更好的治疗高血压等与高血压治疗相关的问题成为医学工作者研究的热点，经过几十年医学工作者的努力，高血压的治疗方案已趋于稳定，但不同药物的疗 效不尽相同且不良反应也不相同。其中，ACEI类药物治疗在治疗高血压中占 有非常重要的作用。为了进一步完善ACE I类药治疗高血压的效果，减少治疗中的不良反应， 减轻患者的痛苦，本试验将探讨 ACEI 类新药洛丁新在治疗原发性高血压与 卡托普利有无差异及其不良反应。二、研究目的1. 研究 ACEI 类新药洛丁新在临床中治疗高血压的效果。2. 观察ACEI类新
4、药洛丁新在治疗过程中的不良反应。三、研究对象1. 纳入标准：（1）年龄在 18 周岁以上的患者；（2）诊断高血压病例入选病例，即高血压患病史有无均可，诊断和分期 标准1；（3）原发性高血压患者；（4）近期未服用降压药物及影响ACEI类药物在体内药代动力学的药物；（ 5 ）符合伦理道德要求，患者和或家属签署知情同意书。2. 排除标准：（ 1）妊娠、哺乳期妇女；（ 2）已知药物或酒精依赖；3）试验期间需服用除研究药物以外的影响血压的药物；（4）已知或怀疑对研究药物的活性或非活性成分过敏；（5）试验前 3 个月内参加过其他药物临床试验等；（6）心功能不全的患者；（7）肝功和肾功不全的患者；（8）无高
5、血压严重并发症患者；（9）研究中可能危及生命安全的患者。注：排除病例也应详细记录其健康状况。（以待对这部分人群进行特别的研 究，同时为该药提供适用人群）3. 剔除标准：（1）继发性高血压患者；（2）用药过程中出现过敏反应或严重不良事件者；（3）用药过程中病情出现恶化；（4）研究期间不愿继续进行临试验者；（5）研究期间未按规定方案用药；（6）未完成疗程或资料不全者；（7）研究期间同时应用研究方案规定以外的影响疗效观察药物者。注：研究期间剔除的患者的各项指标也应清楚记录，以便后面数据处理，同时提高研究的可信性。四、研究药品试验药品为北京诺华制药公司生产的洛丁新（盐酸贝那普利片），对照组用药为国产的
6、卡托普利片。外观气味重量上，无法鉴别的洛丁新模拟片剂和卡托普利模拟片剂。五、处理因素1. 试验组给予洛丁新及卡托普利的模拟片；对照组给予卡托普利及洛丁新模 拟片2.给药方法：每天一次，口服 10mg 药品和 10mg 模拟剂。六、观察指标及研究周期的确定：结局主要指标：治疗前后患者的血压（mmHg ）。除此之外，疗 前观察指标包括既往病史、症状、生命体征，并对抗高血压药物除了 设置常规的症状、体征和实验室检查等安全性观察项目外，还应特别 关注血压过分下降引起的低血压反应。如体位性低血压、血压停药反 弹对心率和心脏传导系统的影响，药物引起的心肌缺血、靶器官损害， 对合并疾病、心血管事件发生率及死
7、亡率的影响等。1. 患者治疗前后的血压每次记录时，为减少测量误差，均重复测量三次，取平均值。2在记录其他观察指标时，若以具体数值表示的，也测三次取均值，不能以具体数值表示的，按照CRF中的事项进行填写（如，家族史：1有2无。选填1或2即可）。3. 研究周期的确定（1）根据临床需要确定本实验研究周期为一个月（即每个患者都 要一个月的试验时间）；（2）治疗一个月后测血压（mmHg）。七、设计类型 随机、双盲双模拟、阳性药物平行设计。(1) 双盲法的实施： 研究对象盲法随机编码，并随机分配(具体参见随机分组)； 洛丁新和卡托普利模拟片剂，卡托普利和洛丁新模拟片剂编码 分配包装； 患者一旦确定为受试对
8、象应对其准备应急信件和保存盲底文件； 试验终止和数据录入后第一次揭盲分出 A组和B组； 数据分析和总结完毕后第二次揭盲，了解 A组和B组，分出实 验组和对照组；注：若实验结束前盲底泄露或应急信件拆阅超过 20%,双盲实验即宣告失败。 因此，在实验前应严格按照纳入和排除标准进行研究对象的选取，以及 对研究人员进行培训。八、样本量的计算根据以往的研究及经验，取a = 0.05, 0=0.20，从临床专业知识上考虑S=5mmHg， a = 7mmHg，按照两组样本例数相等估算样本量：n =n =2(Za/2 +ZB)a 212sn =n =2 x ( 1.96+0.842)x7 2125得：3=巴3
9、1例，但考虑失访和不依从，在估算的样本量上增加20%。因此，最少所需样本量N=(nn2)xl.2578例九、随机分组1.由随机数生成软件，产生多于78个随机数;2. 按照病人就诊的顺序，依次给予一个随机数;3随机数为偶数的为试验组，奇数为对照组；4. 当受试对象总数多于78例时，即停止试验。注：此分组方法临床大夫和患者不被告知。十、确定基线数据1.人口学资料：(1) 姓名，性别，出生日期，民族，职业，身高，体重，体重指数等；(2) 现病史，既往史，药物过敏史，家族史，吸烟史，饮酒史，两周 内的用药史；(3) 知情同意书的签署；(4) 生命体征：体温，脉搏，呼吸，心率等；(5) 实验室检查：血生
10、化，血常规，尿常规，肝功，肾功等；(6) 治疗前患者的血压(mmHg)。十一、研究对象的随访和资料收集在研究还没有结束期间，均对每个受试对象进行随访，随访所需了 解的主要内容有：是否按照医嘱服用药物；有无感觉身体不适等 不良反应；有无不良事件的发生；期间有无与高血压无关其他疾 病发生。十二、数据的整理与录入1.数据的整理：(1)不合格的研究对象：包括不符合纳入标准者。不合格的 研究对象要说明其具体理由。（2）不依从的研究对象：指研究对象在随机分组后，实验所 规定的要求。因此，在整理资料时，根据研究对象的依从性进行分组分析（表 1）表一 ACEI类洛丁新治疗高血压试验实际依从分组洛丁新卡托普利实
11、际依从情况完全服用未完全服用完全服用未完全服用资料整理后分组（3）失访的研究对象：失访将导致研究对象资料信息的不完 全；不依从和失访造成样本量的减少，影响试验的均衡 性等都会影响试验结果，因此应尽量避免患者的不依从 和失访。（4）在研究期间，应尽量避免沾染和干扰的发生。2. 数据使用EpiData软件，采用双录入的方式录入。十三、数据的处理与分析按照表一整理的数据进行以下二种结局的分析：（1）意向性分析（ITT）:按照设计时的分组进行分析，即 +与 +；（2）遵循研究方案的分析：对完全按照医嘱服用药物的进行分析， 即 与进行分析。本研究主要对治疗前后的血压的疗效和不良反应进行分析：I.定性资料
12、具体步骤:不良反应人数无不良反应人数合计洛丁新abn1卡托普利cdn2合计a+cb+dN检验水准:a = 0.05X 2=2(ad-bc) N表2 ACEI类洛丁新治疗高血压试验不良反应人数(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)十四、分析统计结果得出结论本试验只能得出两种药物治疗高高血压有无差异，并不能得出 两种药物疗效的优劣，若要得出疗效的优劣，需进一步根据本实验 的结果进行优效性、非劣效性或等效性试验。十五、安全性评价除了常用的安全性评价指标外 （如实验室检查指标、 生命体征 心电图等检查），还应特别关注血压的过度下降（低血压）及反弹 现象。还应研究心血管疾病的危险因子（如血糖、血脂、尿酸）及 靶器官损伤的作用。应特别着重研究洛丁新由于作用机制而可能发 生的潜在副作用或不良反应。十六、研究过程中应注意的问题（1）研究中应注意双盲法的中盲底的保密性和应急文件的完整性；（2）严格按照上面的三大标准选取研究对象；（3）本实验的研究员都要进行统一的相关培训；（4）患者一旦确定分组情况，不得随意变换处理因素；（5）患者的不依从性和临床的不一致性。十七、研究进度的安排十八、研究流程图参考文献:
