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1、质子泵抑制剂对氯毗格雷活性的影响周海娟【摘要】氯毗格雷单独或联合阿司匹林可有效治疗和预防动脉粥样硬化血栓形成性疾 病。其是噻吩毗啶衍生物，是一种药物前体，在体内经过肝脏细胞色素P450(CYP)酶系转化 为活性代谢产物而发挥作用。由于联合应用以及单用于有既往消化道溃疡出血等病史的患者 消化道出血风险显著增加，常联合使用质子泵抑制剂(PPI)以减少消化道溃疡出血风险。 已有资料提示PPI亦大部分通过CYP代谢，可能降低氯毗格雷的抗血小板活性。该文对氯 毗格雷与PPI相互作用及不同PPI经CYP代谢情况作一综述。【关键词】氯毗格雷；质子泵抑制剂The Impact to Activity of C
2、lopidogrel by Proton Pump InhibitorZHOU Haijuan,ZHANG Yu Department of geriatrics. Affiliated Hua-shan Hospital of Fudan University , Shanghai (200040) , China【Abstract】 Clopidogrel, when used alone or in combination with aspirin,is effective in the treatment and prevent of atherothrombotic disease.
3、Clopidogrel, a thienopyridine, is a prodrug that is transformed in vivo to an active metabolite by the cytochrome P450 enzyme system. Due to the increased risk of bleeding in patients on dual antiplatelet therapy and patients with a history of gastrointestinal ulcer who accepted clopidogrel, concomi
4、tant gastrointestinal ulcer prophylaxis with a proton pump inhibitor (PPI) is frequently prescribed. Data from recent studies show that PPIs, which are extensively metabolized by the cytochrome system, may decrease the antiplatelet activity of clopidogrel. This article reviews existing data regardin
5、gthe drug-drug interaction between PPIs and clopidogrel and the metabolism of various PPIs.【Key Words】 clopidogrel; proton pump inhibitor氯毗格雷是一种抗血小板、抗血栓药，其可减少动脉硬化患者发生中风、心梗等心脑血 管事件【1】，已广泛用于预防、治疗动脉粥样硬化血栓形成性疾病。多项研究提示氯毗格雷与 阿司匹林联合应用或单用于有消化道溃疡出血病史患者(注：通讯作者：张玉Email:billycai)使消化道出血事件显著增加，加用质子泵抑制剂(PPI)可减少相关事
6、件【2f】。2008年美国心脏病学会基金会（ACCF）、美国胃肠病学会（ACG）和美国心脏协会（AHA）联合专家共识推荐既往有消化道溃疡史、溃疡并发症如出血史需接受抗血小板治疗的患者应使用一种PPI以减少发生消化道溃疡及溃疡出血的风险。氯毗格雷是一种药物前体，在体内经过肝 脏细胞色素P450（CYP）酶系转化为活性代谢产物而发挥抗血小板作用。已有资料提示PPI 亦大部分通过CYP代谢，可能降低氯毗格雷的抗血小板活性。该文将对氯毗格雷与PPI相 互作用及不同PPI经CYP代谢情况作一综述。PPI与氯吡格雷活性临床研究为研究PPI与氯毗格雷的相互作用，Gilard等进行了一项随机双盲安慰对照研究。
7、 研究对象为接受冠状动脉支架置入患者。所有患者接受阿司匹林（75mg/d）及氯毗格雷（负 荷剂量300mg后75mg/d）。患者随机分为2个治疗组：奥美拉唑20mg/d或安慰剂。共7天。 在第一天和第七天运用VASP-FCM用全血测定氯毗格雷活性：VASP分析提供氯毗格雷的血小 板反应指数（PRI），PRI越高发生血栓的可能越大VASP直接检测氯毗格雷靶点的功能（P2Y12 受体），它不受阿司匹林的影响。结果安慰剂组和奥美拉唑组第一天两平均PRI无显著差异： 83.2%和 83.9%。第 7 天平均 PRI 为 39.8%和 51.4%，显著差异（P0.0001），平均 PRI 下降为43.3
8、%和32.6%（P0.0001）。研究提示奥美拉唑降低氯毗格雷抗血小板活性。在读了 Gilard的文章后，关于奥美拉唑影响氯毗格雷和阿司匹林抗血小板活性的问题 有无临床意义，Edmund Pezalla等做了进一步探讨，他们分析医院数据库中接受氯毗格 雷加或未加PPI的患者的急性心梗发生率。研究对象为65岁以上接受氯毗格雷治疗的患者。 根据使用PPI情况分三组：未接受PPI组（对照组），低剂量PPI组、高剂量PPI组。记录 接受氯毗格雷治疗开始一年内心梗发生率。结果提示对照组1年心梗发生率为1.38 %（66/4800），低剂量PPI组为3.08%（22/712），高剂量PPI组为5.03%。
9、对照组和高剂量 组发生率有显著差异。高剂量PPI组有更多患者有高血压、糖尿病、疾病严重程度略高。校 正这些因素后，高剂量PPI组和对照组发生率仍有差异显著，高剂量PPI组急性心梗的相对 危险较对照组高337%。该研究指出了 PPI和氯毗格雷之间的关系，PPI可能会减低氯毗格 雷预防心梗的疗效。JAMA杂志发表一项研究显示【9】：急性冠脉综合症（ACS）患者接受氯毗格雷的同时服用 PPI会增加因ACS再次住院的危险。丹佛退伍军人医学中心何（Ho）等完成了这项回顾性队 列研究。共纳入了 8205例2003年10月1日到2006年1月31日期间出院后服用氯毗格雷 的ACS患者，患者来自127个退伍军
10、人医院。研究主要终点为ACS患者出院后全因死亡或因 ACS再住院的联合终点。8205例患者中5244例（63.9%）出院时或随访中医生为其开了 PPI 处方，2961例（36.1%）未加PPI。未加PPI的患者全因死亡或ACS再住院的联合终点发生 率为20.8%（615例），而加PPI的患者这一比例为29.8%（1561例）。但使用PPI组患者 较未使用PPI组年龄更大、合并疾病更多。在多变量分析提示：和未加PPI患者相比，使用 氯毗格雷加PPI者全因死亡或因ACS再住院联合终点发生风险增加（AOR： 1.25, 95%CI： 1.11-1.41）,因 ACS 再住院风险（AOR： 1.86,
11、 95%CI： 1.572.20）和血运重建（AOR： 1.49, 95%CI： 1.301.71）风险也增加，但全因死亡率无增高（AOR： 0.91, 95%CI： 0.80 1.05）。出院时或随访中所开PPI有59.7%为奥美拉唑，2.9%雷贝拉唑，0.4%兰索拉唑， 0.2%泮妥拉唑，其余随访中使用过一种以上PPI。在评估使用联用具体PPI危险时结果和 上述结果一致：奥美拉唑（OR： 1.24, 95% CI： 1.08 -1.41）、雷贝拉唑（OR： 2.83, 95% CI: 1.96 - 4.09）。因样本量小而未评估联用兰索拉唑及泮妥拉唑的危险。Juurlink等【10】研究示
12、急性心梗后使用氯毗格雷的患者，合用奥美拉唑、兰索拉唑或雷 贝拉唑可显著增加90日和1年内再发心梗的风险，合用泮妥拉唑和H2受体拮抗剂不增加终 点事件风险；未服用氯毗格雷者发生终点事件的风险不受PPI影响。结果提示奥美拉唑等对 心梗复发的影响是通过与氯毗格雷的相互作用发生的。Jolanta M等【“】通过VASPFCM和血小板聚集度测定评估泮妥拉唑或埃索美拉唑对氯 毗格雷的影响。两种方法结果一致提示：和未加用PPI组相比，泮妥拉唑组和埃索美拉唑组 均不影响氯毗格雷的抗血小板活性。到目前为止，大部分研究提示氯毗格雷与PPI的相互作用和奥美拉唑相关。目前正在进 行的COGENT-1研究：接受阿司匹林
13、和氯毗格雷治疗的冠状动脉疾病患者随机分组接受奥美 拉唑20mg/d或安慰剂，将进一步为阐明该问题提供依据。雷贝拉唑、兰索拉唑亦影响氯毗 格雷抗血小板活性。泮妥拉唑及埃索美拉唑已有研究未提示对氯毗格雷活性有影响。氯毗格雷、PPI与CYP450氯毗格雷是噻吩毗啶衍生物，是一种药物前体，体外无明显活性，在体内经过肝脏细胞 色素P450 （CYP）系统转化为活性代谢产物，后者与血小板P2Y12受体（ADP受体）不可逆 的结合，从而抑制血小板激活和聚集【12】。参与氯毗格雷代谢的CYP有CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、 CYP2C19和CYP3A4，其中以CYP2C19途经为主【10】。PPI
14、在肝脏主要由CYP2C19和CYP3A4代谢，不同PPI对CYP450酶系的依赖程度不同【。 PPI可通过抑制CYP2C19活性而影响氯毗格雷转化为活性代谢产物，而产生药物相互作用。 多项研究比较了常用PPI （如奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮妥拉唑）对 CYP2C19活性的抑制程度。Li等【14】使用人类肝脏微粒体制备物（HIM）和重组CYP2C19研 究了上述药物对CYP2C19抑制的效力和特性，结果提示兰索拉唑是CYP2C19最强抑制剂，泮 妥拉唑抑制作用最小。兰索拉唑抑制常数(Ki)为0.41.5uM。奥美拉唑Ki为26uM，埃 索美拉唑8uM,雷贝拉唑1721uM，而泮
15、妥拉唑为1469uM。通常认为Ki越小，表示对该 同工酶抑制效力越强。奥美拉唑是上市最早、药物潜在相互作用研究最充分的药物。其通过 CYP3A4和CYP2C19代谢，但其对CYP2C19的亲和力几乎比与CYP3A4的亲和力大10倍成】。 埃索美拉唑也由此二酶代谢，与奥美拉唑相比，CYP2C19对埃索美拉唑代谢的影响相对较小。 尤其是在药物浓度达到稳态时，埃索美拉唑大部分通过CYP3A4途经代谢，对CYP2C19影响 较小【16】。雷贝拉唑是经非酶降解，几乎不影响CYP2C19活性【17】，但其代谢产物雷贝拉唑硫 醚对CYP2C19具较强的抑制效力，其Ki为28uM。体外研究提示雷贝拉唑对CYP
16、2C19的抑 制力约奥美拉唑的一半【18】。体外试验提示兰索拉唑对CYP2C19抑制作用和奥美拉唑相仿， 而体内试验数据提示其对CYP2C19代谢底物的代谢无显著影响【18、19】。泮妥拉唑对CYP450依 赖酶的亲和力低，对CYP2C19抑制作用远低于其他PPI，而且其有独特的II期代谢途经，故 不易发生药物代谢酶系的竞争性作用。从PPI的代谢分析亦提示PPI中奥美拉唑似乎最有可能产生药物相互作用，泮妥拉唑和 埃索美拉唑产生药物相互作用的可能性较小。结论氯毗格雷是一种药物前体，在体内经过肝脏细胞色素P450(CYP)酶系转化为活性代谢产 物而发挥抗血小板活性。PPI亦通过CYP酶系代谢。PPI可抑制CYP2C19活性阻碍氯毗格雷 的生物转化而影响氯毗格雷抗血小板活性。不同PPI对CYP2C19抑制程度不同。已有临床资 料提示PPI用于接受氯毗格雷治疗的患者可降低其抗血小板活性，显著增加心血管事件。大 部分研究提示奥美拉唑和氯毗格雷存在相互
