《急性百草枯中毒研究进展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《急性百草枯中毒研究进展（16页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、急性百草枯中毒诊疗进展百草枯（Paraquat,PQ）,又名对草快、杀草快、俗名“一扫光”，亚洲市场商品名为“克芜踪”（Gramoxone)。它最初合成于19世纪，当时用作化学指示剂（氧化还原指示剂），1962年开始作为一种速效触杀型除草剂用于农业，因其对环境几乎无污染（与土壤接触后迅速灭活，因而无大气污染和残留。），很快在全世界推广使用。1966年英国Bullivant首先描述2例PQ意外中毒死亡事件，随后世界各地相继报道PQ中毒事件并有大量患者死亡。PQ多的中毒多是因自杀、谋杀、误服等引起，也可因使用过程中因操作不当，造成意外中毒。因无特效解毒药物，临床死亡率高达50%80%。人们从治疗P
2、Q中毒的困难中进一步认识到危险性，PQ中毒的研究也随之增多。本文对近几年来国内外PQ中毒的研究进展进行综述如下。一、中毒机制（一）理化性质 百草枯化学名1，1-二甲基-4，4-联吡啶，属有机杂环接触类接触性脱叶剂及除草剂，分子式CH3(C5H4N2)CH32CL分子量257.2，为白色结晶，商品用20%40%克芜踪为蓝色溶液。本品不易挥发，300oC以上分解，易溶于水，微溶于醇乙醇和丙酮，在酸性介质中稳定，在碱性介质中不稳定，对普通金属有腐蚀性。（二）毒性 属中等毒性，对人畜均有较强毒性。人50约50/(按60体重计算), 口服百草枯15以上几小时就可致死; 皮肤长期暴露于5mg/L的PQ溶液
3、也可致死，若皮肤有破损，则低于此浓度也可引起致死性中毒。（三）药物代谢动力学 PQ可经皮肤、呼吸道、消化道吸收进入人体。口服吸收率为5%15%，吸收后2小时内达血浆深度峰值，并导速分布到肺、肝、肾、甲状腺、胎盘、各种体液和脑脊液中，其中肺深度较高，常是血中含量的10倍。1520小时后血浆深度缓慢下降；PQ与血浆蛋白结合很少，在体内可部分代谢，在肾小管中不吸收，大部分以原形从肾脏排出，少量可以从粪便排出。（四）毒理作用 PQ中毒可引起人体多器官损害，而肺是PQ中毒的主要靶器官；它能损伤肺内细胞和上皮细胞，表现为急性肺泡炎和迅速进展的肺间质纤维化，常导致严重的难治性低氧血症，是PQ中毒死亡的原因。
4、多种肺疾病的发病机理中都有活性氧的作用，PQ通过肺泡II型细胞的能量依赖性多胺摄取途径聚集在肺，经过氧化还原循环导致有毒的活性氧激增和NADPH及其他还原物的消耗。PQ进入体内经过单电子还原形成自由基，然后与分子氧化反应再形成连吡啶阳离子和超氧阴离子，后者在超氧化物歧化酶作用下歧化形成H2O2，H2O2在Fe2+存在下形成高活性毒性自由基如OH,从而诱导脂质过氧化反应,PQ的氧化还原循环,过氧化氢和脂质过氧化反应的清除均消耗NADPH,这不但导致氧化性毒性损害,还使NADPH大量减少以至难以维持其生理功能,后一情况本身即可损伤细胞,并使细胞对自由基损伤更为敏感。氧化性损伤肺的另一个原因是肺灌注
5、延长，PQ引起肺的V|Q比例失衡，也是间质性肺病的一个发病机理。Zang等用电子自旋共振和自旋捕获技术证实了PQ可诱导活性氧产生，并肯定有氧自由基和羟自由基形成，亦涉及递氢机制。PQ的氧化性毒性可降低还原型谷光甘肽水平；PQ还抑制NADHQ氧化还原酶（复合物1）活性，特别是NADHQ反应；NADHQ还原酶是电子传递链中最重要的一个复合体，PQ通过抑制它的活性从而产生对细胞线粒体内膜脂质过氧化有关的电子传递体系的酶毒性，使线粒体功能紊乱。Molck等研究PQ对肾近曲小管的毒性也发现PQ可破坏线粒体电子传递链，引起代谢功能下降。正常情况下产生的脂质过氧化氢物不能直接被谷光甘肽过氧化物酶还原酶系分解
6、代谢，除非磷脂质酶A2被激活PQ由于能引起磷脂酶A2灭活，故可导致脂质过氧化氢物增加。PQ产生活性氧引起肺损伤，与NO的介导也有关系，PQ与NO协调作用可引起线粒体内膜的环孢霉素A敏感性通透性转换 孔开放，PQ诱导此孔开放依赖于鱼藤酮抑制电子转移1位点或NO抑制呼吸链的作用，而这个内源性通透性转换孔不恰当的打开可引起Ca2+同透性增加，导致膜去极化，解偶连和基质肿胀，从而损伤细胞组织。Berisha等实验研究中发现，PQ诱导的急性氧化性损伤时，NO的合成明显受到刺激，而切与固有型NO合成酶有关。而Koppel等报道，给一例严重PQ中毒者吸入NO（25ppm）可使病情减轻，表现为PaO2增加，平
7、均动脉压和右到左分流减少，中断NO吸入后上述结果迅速反转；虽然病人后来仍死于呼吸衰竭，但通过对肋间肌肉的活组织来检查，表明病人是死于神经原性肌肉坏死。过氧化条件下肺胞巨噬细胞及白细胞产生的白细胞毒素也是PQ肺损伤的重要化学介质。PQ中毒早期还可由毛细血管收缩致肺胞毛细血管阻塞而导致血管中层肥厚，且以腺胞水平的小动脉明显。PQ损伤组织与金属铁离子作用也有关系，PQ中毒后损伤的细胞释放出Fe2+，而脂质过氧化物可被铁基团增强，铁鳌合剂去铁胺可减轻PQ毒性。PQ还诱导肌动蛋白丝机够变形，引起肌动蛋白的骨架破裂，从而损伤细胞骨架。Takahashi等对死于PQ中毒的15例病人的肺进行组织形态学分析，认
8、为与继发与普通间质性肺炎的纤维化相比，PQ所致的肺纤维化是一个自身加速的恶性损伤，它与肺内一个促进胶原形成的酶脯氨酰羟化酶有关，PQ暴露可使此酶活性快速增加，且早于总胶原水平的增加。PQ可穿过血脑屏障，在脑内还原为白草枯基团（PQ+），损害脑组织，特别纹状体里的多巴胺神经元；PQ还可引起心肌纤维化和 肝细胞坏死。Tokunage等从分子水平研究PQ中毒机制，认为PQ可在各种细胞和组织引起DAN的氧化性损害，以碱基改变及链断裂为DAN损伤的常见表现。目前对PQ的致病机理的研究已深入到分子和基因水平，Tomita等运用多聚酶链反应方法从PQ处理（腹膜内注射20mg/kg）的大鼠中对比分离出26个受
9、PQ影响的片段，测定其核苷酸顺序。发现PQ中毒3d后出现了某些基因在转录水平的激活和肺内巨噬细胞的脂代谢异常，这可能是PQ诱发肺内损伤的重要起始机制。过去认为PQ作用于体内的氧化还原循环（redoxcycling）,导致过氧化物的持续产生，一氧化氮（NO）与过氧化物反应产生强效的过氮氧化物（peroxynitrite）从而导致严重的细胞损伤，过氮氧化物可能是细胞损伤的始动因子。白介素1（interleukin-1）通过产生诱导性氮氧化物合成酶（induciblenitricoxidesyn thase,iINOS）而成为NO产生的强力激活剂，Tomita的研究中大鼠接受致死量和百致死量的PQ处
10、理，测量大鼠肝、肾、肺中iINOS和白介素1的mRNA。致死量处理的大鼠肝脏中iNOS的mRNA先抑制后出现高活性，而肾、肺中的变化不大，用免疫荧光测定显示在急性中毒性肝脏损傀时NO与勃氧化物急剧升高。而非致死量大鼠肝脏中白介素1的mRNA降低，在肺中活性明显升高，且在1624h达到高峰，而iINOS的mRNA变化不大。这些数据显示致死量和非致死量PQ中毒在体内作用的主要机制不同，前者全部或者部分由于NO产生的增加，而后者主要由于肺白介素1（或）其它细胞因子的产生。这一发现可能能够部分解释临床中严重中毒和轻中度中毒病人临床过程的不同。在目前的新研究中还着眼于肺纤维化的各种酶变化，Ruiz的研究
11、认为胶原酶和金属蛋白酶的组织抑制物（tissuein hibitorsofmetalloproteinases,TIMPs）之间的不平衡，过度的凝胶分解活性（gelatinolyticactivity）和肺泡上皮凋亡（epithelialapoptosis）共同参与了肺纤维化的产生。但是这些研究仍处于起始阶段，更进一步的研究将能揭示这些机制的深层次的关系，为临床治疗提供有效的依据。二、病理变化动物实验和尸体均发丙肺脏病理改变最为显著：肺毛细血管损伤致肺间和肺泡性肺水肿而引起低氧血症；肺泡细胞的损害，致肺泡表面活性物质生成减少和肺泡萎陷及小叶性肺不张；肺纤维化是最后结局。一般病理演变勃程：17天
12、为炎症反应、肺水肿和出血，管14天出现修复和机化改变，2145天出现修复和机化改变，2145天出现明显的肺纤维瘢痕。三、临床表现 各种途径吸收引起的中毒，其全身中毒表现均相似。（一）局部刺激和腐蚀表现 百草枯的浓缩溶液被接触后能引起组织损伤如皮肤红斑、水疱或溃疡；眼睛被污染后会引起眼结膜炎、角膜损伤；吸入者有鼻炎、鼻出血、剧咳出的 口服者有口腔烧灼感，口咽及食管粘膜縻烂、溃疡，发音障碍，吞咽困难。（二）全身中毒表现 可波及多器官系统，除大量口服中毒者较快出现肺水肿和出血外，大多数为渐进式发展。百草枯经口进入体内超过一定量后，对胃肠道、肝、肾、心、肺的损害作用均可危及生命。吞服百草枯的量少于20
13、mg/kg时(对于成人，少于75ml 20百草枯浓缩液，WV)，无症状表现，或仅出现胃肠道症状，一般能恢复。吸入体内的百草枯的量达到2040mg/kg时(毫克(其量相当于7.515 ml 20百草枯浓缩液)时，胃肠道、肾、肝、肺受损。肺部纤维化，多数会出现死亡，但可拖延23周。当吸入体内的百草枯的量超过40mg/kg时(对于成人，这个量相当于多于15 ml20百草枯浓缩液)时，胃肠道、肾、肝、肺严重受损，发展速度很快，在l7天内死亡率达100。 百草枯引起全身中毒的表现分为三个阶段：第一阶段，口咽、食道、胃、小肠等的粘膜层出现肿胀、水肿、溃疡。第二阶段，中央区肝细胞受损伤，近端肾小管受损，心肌
14、、骨骼出现局部坏死，有的还出现神经系统和胰腺受损。第三阶段，一般在吞服后214天明显表现症状，百草枯主要集中在肺组织内，破坏肺的实质细胞，使肺出血、水肿，以及使白细胞浸入肺泡，肺细胞纤维化细胞增殖，气体交换严重受损，致使血液和组织缺氧而导致死亡。百草枯对肾小管细胞的损害作用是有可逆的倾向，因正常的肾小管细胞能有效消除血液中的百草枯，将其分泌到尿中去。但毒物血浓度太高时，中毒能完全破坏肾细胞，引起肾衰竭，使百草枯停留在组织内(包括在肺部组织内)。这些病变可在吞服百草枯后头几个小时内发生，而且是在采取治疗措施生效前便在肺组织内形成致死浓度。 肝脏损伤严重时会引起黄疸，但肝脏毒性很少成为确定临床预后
15、的因素。 吞服百草枯的早期中毒症状和体征：口腔、咽喉、胸、上腹部有烧灼性疼痛，这是由于百草枯对粘膜层的腐蚀作用所引起的,重者可引起纵膈气肿、气胸，还可引起胃穿孔。症状表现有头晕、头痛、发烧、肌痛、腹泻(还会出现血性腹泻)，也可导致胰腺炎可引起严重腹疼。肾受损伤后出现血尿、蛋白尿、脓尿、氮血尿。肾小管细胞急性坏死会出现少尿和缺尿。 吞服百草枯24天后出现咳嗽、呼吸困难、呼吸急促等症状，也有吞服14天后表现症状的情况。如果很快出现紫绀，常会发生昏迷，然后死亡。有时出现泡沫痰(肺水肿)，咳嗽是肺损伤的早期症状表现。 （三）实验室检查1.尿定性检查明 含1N氢氧化钠的1%劳氏紫溶液2ml加入10ml尿
16、标本中，呈蓝色表示有PQ存在，但它仅对1ug/ml以上的PQ浓度敏感。2.血清药物浓度测定 放射免疫法可准确测得PQ的血清药物浓度并有助于判断PQ中毒的预后，如24h血浆PQ0.2ug/ml或者48h血浆PQ0.1ug/ml则预后较差。3.气相色谱法和高压液相色谱法案 能检到PQ血浆浓度0.10.2ug/ml。4.核磁共振分光镜检查明 可快速检测尿中PQ分子光谱，还可定位肾小管是否受损。5.其它 胸部X线片及CT可显示肺水肿、间质性肺炎、胸膜炎或间质性肺纤维化。心影可扩大或显示心包积液。心电图显示心肌炎或心肌缺氧改变。急性期血气分析可显示不同程度的低氧血症、呼吸性碱中毒或呼吸性酸中毒。肝、肾功能检查，血液化堂及贫血指标可出现明显异常。四、诊断（一）接触史：有明确的百草枯接触史（皮肤、呼吸道或口服接触）（二）临床表现：皮肤接
