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1、阿莫西林及其制剂的研究进展阿莫西林及其制剂的研究进展张国红 摘要：目的：总结近年来阿莫西林及其制剂的研究与应用进展，为兽用注射用阿莫西林的开发提供依据。方法：查阅近年来国内外相关文献资料分析评述。结果：阿莫西林是一种半合成的耐酸广谱青霉素类抗生素，在医学领域已经被广泛开发和应用，其单独使用或与克拉维酸、舒巴坦联用具有良好的药理作用。其制剂剂型有片剂、针剂、胶囊、咀嚼片、冲剂、糖浆、混悬剂等。阿莫西林可溶性粉、阿莫西林片、阿莫西林胶囊、注射用阿莫西林钠粉针、注射用阿莫西林混悬液、注射用阿莫西林油剂和阿莫西林长效注射油剂等也已经在兽医临床上被广泛使用。注射用阿莫西林是依据医学上注射用阿莫西林的质量
2、标准并根据阿莫西林可溶性粉改变剂型研制而成新的兽药制剂具有良好前景。结论：兽用注射用阿莫西林的开发具有良好的市场前景和技术基础。关键词：阿莫西林；制剂；医用；兽用1阿莫西林概述阿莫西林别名阿莫西林、阿莫灵、阿莫仙、阿莫新、新达贝宁、阿摩西林、安福喜、奥纳欣、弗莱莫星、酚塔西林、广林、奈他美、羟氨苄青霉素、强必林、强力阿莫仙、特力士、益萨林、氧他西林、再林、再灵、Amoxicillin、Amolin、Amolin Bristamox、Amoxa、Amoxicilline、Amoxicillinum、Amoxicllin、Amoxil、Amoxipen、Amoxycillin、BRL-2333、B
3、ristamox、Clamoxil、Clamoxyl、Daxipen、Flemoxin、Larocin、Natamox、Oxetacillin，又称羟氨苄青霉素，其化学名称为（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(对羟基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠。为半合成的耐酸广谱青霉素类抗生素。该药抗菌谱广，杀菌力强，作用迅速，对主要的革兰氏阳性菌及一些阴性菌如链球菌、巴氏杆菌、不产青霉素酶的葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、奇异变形杆菌等均敏感。可广泛用于治疗各种动物的尿道、呼吸道及皮肤的敏感菌感染。目前，国外已批准使用于牛、狗
4、、猫，并有在猪、羊进行治疗研究的报道；国内已批准使用于猪、牛及家禽的敏感菌感染，临床使用的主要为阿莫西林钠及阿莫西林三水化合物。阿莫西林对革兰氏阳性菌如链球菌、葡萄球菌、梭菌、棒状杆菌、梭杆菌、丹毒丝菌、放线菌、李斯德氏菌等的作用与青霉素近似。对多种革兰氏阴性菌如布鲁氏菌、变形杆菌、巴斯德氏菌、沙门氏菌、大肠杆菌、嗜血杆菌等有抑杀作用。本品穿透细胞壁的能力较强，能抑制细菌细胞壁的合成，使细菌迅速成为球形体而破裂溶解，故对多种细菌的杀菌作用较氨苄西林迅速而强。阿莫西林在胃酸中较稳定，单胃动物内服后约74%92%被吸收。食物能降低本品的吸收速率，但不影响其吸收总量。其生物利用度约是青霉素的5倍,约
5、是氨苄青霉素的1.53倍。阿莫西林在肝、肺、前列腺、肌肉、胆汁和腹水、胸水、关节液等组织和体液中广泛分布。当脑膜有炎症时阿莫西林可不同程度地渗透入脑脊液中。本品在房水中浓度极低，在乳汁、泪液、汗液和唾液中微量存在。也能通过肾小管排泄，在尿中排泄。部分在肝内代谢水解成无活性青霉噻唑酸而排入尿中。丙磺舒可延缓本品经肾排泄。肾功能严重损害动物的半衰期则明显延长。阿莫西林钠内服给药的药动学特征根据文献（曾振灵等）报道健康猪内服阿莫西林钠(10mg/kg)后，吸收迅速,吸收半衰期0.74h，达峰时间1.52h。消除半衰期5.96h。峰浓度5.33mg/L，生物利用度79.64%，说明内服给药吸收良好。阿
6、莫西林三水化合物在猪内服给药(10mg/kg)的主要药动学参数为：达峰时间1.9h和3.6h，峰浓度1.6mg/L和0.8mg/L，生物利用度33%和28%，平均滞留时间8.7h和10.4h。阿莫西林钠肌注给药的药动学特征健康猪肌注阿莫西林钠(10mg/kg)后，吸收迅速，吸收半衰期为0.11h，达峰时间0.33h，峰浓度16.51g/mL。消除半衰期3.28h，比健康鸽及牛链球菌感染赛鸽(0.554h和1.1h)、马及马驹(1.66h和0.991.34h)要长。生物利用度9665%，说明肌注给药几乎完全吸收。因此给猪肌肉注射与口服均能较快吸收，肌肉注射比口服更能保持有效的治疗作用。阿莫西林钠
7、的药物相互作用1、本品溶液与下列药物有配伍禁忌：琥珀氯霉素、琥乙红霉素、乳糖酸红霉素、盐酸土霉素、盐酸金霉素、硫酸阿米卡星、硫酸卡那霉素、硫酸庆大霉素、硫酸链霉素、盐酸林可霉素、硫酸多黏菌素B、氯化钙、葡萄糖酸钙、维生素B族、维生素C等。本品在体外对金黄葡萄球菌的抗菌作用可被林可霉素抑制；大肠杆菌、变形杆菌和肠杆菌属的抗菌作用可被卡那霉素加强。庆大霉素能加速氨苄西林对B组链球菌的体外杀菌作用。对细菌敏感的氨基糖苷类抗生素在亚抑菌浓度时可增强本品对粪链球菌的体外杀菌作用。本品对产-内酰胺酶细菌的抗菌活性可被克拉维酸增强。阿莫西林属于抗生素类药。主要用于敏感的革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性菌感染。适用
8、于家畜体温升高、食欲不振、鼻镜干燥、反刍减少或停止、乳房红肿、恶露增多、便秘、卧地不起、呼吸加快等症状。对奶牛、猪的乳腺炎、子宫内膜炎、无乳综合症、猪链球菌病、葡萄球菌病、萎缩性鼻炎、气喘病、猪丹毒、肺疫、仔猪下痢、副伤寒、大肠杆菌病、布氏杆菌病、支原体病、钩端螺旋体病等有良好的疗效。2阿莫西林及其复合制剂研究21阿莫西林及其复合制剂的药效学研究陈勇川等（2001）评价了阿莫西林/舒巴坦治疗细菌性感染的临床疗效。作者选择56例患者，分为治疗组30例和对照组26例，分别应用阿莫西林/舒巴坦和氨苄西林/舒巴坦，剂量均为320g，q8h，静脉滴注给药，疗程（82）d。结果：阿莫西林/舒巴坦和氨苄西林
9、/舒巴坦的临床有效率分别为93和73；细菌消除率分别为92和83；两组不良反应发生率分别为6和11，试验中未见严重不良反应。作者认为阿莫西林/舒巴坦可作为治疗细菌性感染有效、安全的抗生素。周曾芬等（1999）报道大蒜提取液在1.5%,2%和3%浓度时与阿莫西林0.5%混合成溶液时能抑制幽门螺杆菌（Hp）生长,FIC均0.5，表现为相互协同作用。肖永营等（2003）通过以氨苄西林-舒巴坦为对照药，采用双盲随机对照平行试验设计，入选病例44例，剔除3例，中辍1例，共完成40例。其中急性支气管炎22例，肺炎18例。试验组(19例)应用注射用阿莫西林-舒巴坦，2.25g/次，2/d静脉滴注，对照组(2
10、1例)应用氨苄西林-舒巴坦，2.25g/次，2/d静脉滴注，疗程均为714 d。结果为试验组与对照组入选病例基本情况、病情程度差异无统计学意义。阿莫西林-舒巴坦治疗组的痊愈率和有效率分别为68.4%、89.5%，与氨苄西林-舒巴坦对照组差异无统计学意义(痊愈率和有效率分别为42.9%、95.2%,P0.05)，阿莫西林-舒巴坦对分离细菌的清除率为87.5%，氨苄西林-舒巴坦组为90.0%，两组细菌清除率的差异无显著性。应用注射用阿莫西林-舒巴坦未见严重不良反应，仅发生皮疹3例、恶心1例，发生率为19.1%(4/21)，对照组皮疹1例、恶心1例,8.7%(2/23)，其差异无显著性(P0.05)
11、，作者认为阿莫西林-舒巴坦对临床常见致病菌引起的中、重度下呼吸道感染，尤其是产酶菌引起的严重感染，临床疗效较好，使用安全，有较高的临床应用价值。李家泰认为治疗青霉素耐药肺炎链球菌PRSP/PISP引起的呼吸道感染可选用阿莫西林/克拉维酸，但阿莫西林的剂量应适当提高，可选用阿莫西林/克拉维酸以500mg/125mg(675mg)的配比方案治疗。金玲琳（2003）等统计了2002年浙江省东阳市人民医院本院细菌室所分离的大肠埃希菌，采用法国生物梅里埃公司提供的ATB药敏试剂条及配套系统进行药敏试验。结果对大肠埃希菌耐药率最低的抗生素依次是是亚胺培南/西司他丁钠（0）、哌拉西林/他唑巴坦钠（8.8%）
12、、阿米卡星（14.6%）、阿莫西林/克拉维酸钾（25.4%）、头孢曲松（32.8%）、头孢他啶（36.5%）。王丽平等（2004）采用菌落计数法分别测定了氨苄西林和阿莫西林在05、1、2、4倍于各菌最小抑菌浓度(M1C)时对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌标准株及其临床分离株的体外抗生素后效应(PAE)。结果显示，氨苄西林和阿莫西林在05、1、2、4倍M1C时对金黄色葡萄球菌C26112及临床分离株均具有一定的PAE，且PAE与浓度在一定范围内(054倍MIC)呈剂量依赖性，当药物浓度达4倍MIC时，PAE明显延长(P005)；但两药对金黄色葡萄球菌C26112及临床分离株的PAE值仅在4倍M1C时差
13、异显著(P64ug/ml）；克拉维酸与阿莫西林联合使用使MIC显著下降；与单一使用阿莫西林相比，头孢氨苄青霉素对大多数分离菌的MIC较低。王琴等（2004）对从临床痰液标本分离出的134株嗜血杆菌进行头孢噻肟等17种抗菌药物的药敏试验和-内酰胺酶试验，利用WHONET4软件对试验数据进行处理和分析。结果在被检测的500份标本中，分离到134株嗜血杆菌（35%），其中副流感嗜血杆菌71株，流感嗜血杆菌63株。研究发现流感嗜血杆菌对头孢噻肟的敏感性最高，为100%，其次为阿莫西林/克拉维酸，敏感性为95.2%。22阿莫西林及其复合制剂的药代动力学及残留研究阿莫西林口服吸收好，食物对胃肠道药物吸收影
14、响不大，达峰时间为12h，单次给药250mg的峰浓度约为5gml，比相似剂量的氨苄西林高2倍以上。剂量加倍峰浓度相应增高1倍，但给药1g血药浓度约为15gml，服药8h后血药浓度仍超过有效血药浓度。肌内注射的血药浓度与口服相似。血浆蛋白结合率约20，血浆半衰期为115h，但新生儿及老年人有所延长，肾功能不全患者的半衰期可延长至720h。阿莫西林广泛分布于体内各种组织，体液，乳汁、唾液、汗液和泪液中可含微量本品，痰中药物浓度为血药浓度的120116，脑脊液的药物浓度约为血药浓度的110，炎症时药物浓度可明显提高。本品可通过胎盘屏障。服药6h后约60的阿莫西林以原型经肾小球滤过和肾小管分泌排出，少量代谢为青霉氧酸随尿排泄，给药250mg尿药浓度约为300gml。
