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1、丙肝新药索非布韦片|Sovaldi(Sofosbuvir Tablets)2014年1月17日，丙肝新药Sovaldi（sofosbuvir，400mg片剂）获欧盟批准，作为抗病毒治疗方案的一部分，用于慢性丙型肝炎（HCV）成人感染者的治疗。Sovaldi为每日一次的口服核苷类似物聚合酶抑制剂，此次批准，为该药在整个欧盟的上市铺平了道路。此前，Sovaldi已于2013年11月获得了欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）建议批准的积极意见。CHMP通过加速审批程序对Sovaldi上市许可申请（MAA）进行了评估，该药MAA由6个III期研究（NEUTRINO, FISSION,
2、 POSITRON, FUSION, VALENCE, PHOTON-1）的数据支持。在美国，Sovaldi已于2013年12月6获FDA批准，该药是首个获批可用于C型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素（IFN）的需求。具体而言，FDA已批准sofosbuvir联合利巴韦林（ribavirin）用于基因型2和基因型3慢性丙型肝炎（hepatitis C）成人患者的治疗。同时，FDA还批准sofosbuvir联合聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）和利巴韦林，用于基因型1和基因型4慢性丙型肝炎初治（treat-naive）成人患者的治疗。在欧洲和
3、世界各地，慢性丙型肝炎（HCV）是导致肝癌和肝移植的主要原因。当前的HCV护理标准涉及长达48周的含聚乙二醇干扰素（peg-IFN）/利巴韦林（RBV）方案。这些方案并不总是有效，而且具有显著的副作用，并与其他药物具有用药禁忌。在欧洲，许多患者被认为不适合当前的治疗方案。适应证和用途SOVALDI是一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂适用为慢性丙型肝炎(CHC)感染的治疗作为组合抗病毒治疗方案的一个组分。（1）SOVALDI疗效已在有HCV基因型1，2，3或4感染受试者中被确定，包括有肝细胞癌符合米兰Milan标准(等待肝移植)和有HCV/HIV-1共-感染受试者。剂量和
4、给药方法（1）一片400 mg片每天1次有或无食物服用。（2）应与利巴韦林ribavirin联用或与聚乙二醇化干扰素pegylated干扰素和利巴韦林联用为CHC的治疗。建议联合治疗：（3）SOVALDI与利巴韦林联用共24周干扰素不合格可被考虑为被基因型1感染CHC患者。（4）在有肝细胞癌等待肝移植直至48周或直至肝移植患者应被与联用利巴韦林为CHC的治疗，以先发生为准。（5）对有严重肾受损或肾病终末期患者不能建议剂量。剂型和规格 片：400mg。禁忌证（1）当与聚乙二醇干扰素/利巴韦林或单独利巴韦林联用时，对聚乙二醇干扰素和/或利巴韦林的所有禁忌证也都应用于SOVALDI联合治疗。（2）因
5、为利巴韦林可能引起出生缺陷和胎儿死亡，在妊娠妇女和男性其女性伴侣妊娠时禁忌SOVALDI与聚乙二醇干扰素/利巴韦林或利巴韦林联用。警告和注意事项 妊娠：利巴韦林可能致出生缺陷和胎儿死亡和动物研究已证明干扰素有流产效应；女性患者和男性患者的女性伴侣避免妊娠。治疗开始前患者必须有一个阴性妊娠测试，使用至少2种有效非激素避孕方法和每月妊娠测试。不良反应 SOVALDI与利巴韦林联用观察到最常见不良事件(发生率大于或等于20%，所有级别)是疲乏和头痛。SOVALDI与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联用观察到最常见不良事件是疲乏，头痛，恶心，失眠和贫血。药物相互作用 药物是强肠道P-gp诱导剂(如，利福平ri
6、fampin，圣约翰草St. Johns wort)可能改变sofosbuvir的浓度。对潜在药物-药物相互作用使用前咨询完整咨询资料) 特殊人群中使用 （1）有HCV/HIV-1共-感染患者: 曾研究安全性和疗效。（2）有肝细胞癌等待肝移植患者: 曾研究安全性和疗效。1临床试验的描述在五项3期试验在共计1724例有基因型1至6慢性丙型肝炎(CHC)HCV单-感染受试者和1项3期试验在223例有基因型1，2或3 CHCHCV/HIV-1共-感染受试者中评价SOVALDI的安全性和疗效。在五项HCV单-感染受试者试验中，一项是在治疗过受试者有CHC基因型1，4，5或6与聚乙二醇干扰素 2a和利巴
7、韦林联用中进行和其他四项有CHC基因2或3型受试者与利巴韦林联用，包括一项在未治疗过受试者，一项在干扰素不能耐受，不合格或不愿意受试者，一项在既往用基于干扰素方案治疗受试者，和一项在所有不管既往治疗史或采用干扰素能力受试者中进行试验。在HCV/HIV-1共-感染受试者与利巴韦林联用有CHC基因1型在未治疗过受试者和所有有CHC基因2或3型不管既往治疗史或采用干扰素能力的受试者中进行试验。在这些试验中受试者有代偿性肝脏疾病包括肝硬变。SOVALDI被给予剂量400 mg每天1次。利巴韦林 (RBV)剂量是基于体重weight-based在1000-1200 mg每天分兩剂给药当与SOVALDI联
8、用，而 聚乙二醇干扰素 2a剂量，如适用时，为180g每周。在每个试验治疗时间固定和不是由受试者的HCV RNA水平指导(无反应指导算法)。在临床试验期间用COBAS TaqMan HCV测试(版本2.0)，为与高纯系统使用，测量血浆HCV RNA值。分析的定量低限(LLOQ)为25 IU/mL。主要终点为持续病毒学反应(SVR)，被定义为在治疗结束后第12周时HCV RNA低于LLOQ。2 在有CHC基因1或4型受试者中临床试验未治疗过成年 NEUTRINO (研究110)NEUTRINO是一项在有HCV基因1，4，5或6型感染未治疗过受试者中开放，单臂试验评价用SOVALD与聚乙二醇干扰素
9、2a和利巴韦林联合治疗12周，与预先指定的历史对照比较。被治疗受试者(N=327)有中位年龄54岁(范围：19至70)；64%受试者为男性；79%为白人，17%为黑人；14%为西班牙或拉丁美洲裔；平均体重指数为29 kg/m2(范围：18至56 kg/m2)；78%有基线HCV RNA大于6 log10 IU/mL；17%有肝硬变；89%有HCV基因1型；9%有HCV基因4型和2%有HCV基因5或6型。表8展示对SOVALDI + 聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林治疗组的反应率。表9中展示选定亚组的发生率。在有基线IL28B C/C等位基因受试者中SVR率为98%(93/95)和在有基线IL28B
10、非-C/C等位基因受试者中为87% (202/232)。在NEUTRINO中有多个基线因子传统上伴随对基于干扰素治疗反应较低受试者在既往聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗失败患者中估计的反应率将接近观察反应率(表9)。在 NEUTRINO试验中在基因1型受试者有IL28B非-C/C等位基因，HCV RNA 800,000 IU/mL和Metavir F3/F4纤维化持续病毒学反应SVR率为71% (37/52).3、 在有基因型2或3 CHC受试者临床试验未治疗过成年 FISSION(研究1231)FISSION是在有HCV基因2和3型未治疗过受试者的一项随机化，开放，阳性-对照试验评价用SOVA
11、LDI和利巴韦林治疗12周与of用聚乙二醇干扰素2a和利巴韦林治疗24周比较。在SOVALDI + 利巴韦林和聚乙二醇干扰素2a + 利巴韦林臂组利巴韦林所用剂量分别为基于体重1000-1200 mg每天和800 mg每天不管体重。受试者被以1:1比例随机化和stratified 按肝硬变分层(存在相比缺乏)，HCV基因型(2相比3)和基线HCV RNA水平(6 log10IU/mL相比6 log10IU/mL)。被纳入有HCV基因2或3型受试者比值约为1:3。被治疗受试者(N=499)有中位年龄50岁(范围：19至77)；66%受试者为男性；87%为白人，3%为黑人；14%为西班牙或拉丁美洲
12、；均数体重指数为28 kg/m2(范围：17至52 kg/m2)；57% 有基线HCV RNA水平大于6 log10 IU/mL；20%有肝硬变；72%有HCV基因3型。表10展示对SOVALDI + 利巴韦林和聚乙二醇干扰素 + 利巴韦林治疗组的反应率。表11按基因型展示对在基线时有肝硬变受试者的反应率。干扰素不能耐受，不合格或不愿意成年 POSITRON(研究107)POSITRON是在干扰素不能耐受，不合格或不愿意受试者一项随机化，双盲，安慰剂-对照试验评价用SOVALDI和利巴韦林治疗12周(N=207)与安慰剂(N=71)比较。受试者以3:1 比值被随机化和stratified按肝硬
13、变(存在相比缺乏)分层。被治疗受试者(N=278)有中位年龄54岁(范围：21至75)；54%受试者为男性；91%为白人，5%为黑人；11% 为西班牙或拉丁美洲；平均体重指数为28 kg/m2(范围：18至53 kg/m2)；70% 有基线HCV RNA水平大于6 log10 IU/mL；16%有肝硬变；49%有HCV基因3型。干扰素不能耐受，不合格，或不愿意受试者的比例分别为9%，44%，和47%。大多数受试者无既往HCV治疗(81%)，表12展示对SOVALDI + 利巴韦林和安慰剂治疗组的反应率。表13展示按基因型对肝硬变和干扰素分类亚组分析。既往治疗过成年 FUSION(研究108)F
14、USION是一项在用既往基于干扰素治疗未实现SVR受试者(复发者和无反应者)中随机化，双盲试验评价用SOVALDI和利巴韦林12或16周治疗。受试者以1:1比值被随机化和按肝硬变(存在相比缺乏)和HCV基因型(2相比3)分层。被治疗受试者(N=201)有中位年龄56岁(范围：24至70)；70%受试者为男性；87%为白人；3%为黑人；9%为西班牙或拉丁美洲；均数体重指数为29 kg/m2(范围：19至44 kg/m2)；73% 有基线HCV RNA水平大于6log10 IU/mL；34%有肝硬变；63%有HCV基因3型；75%为既往复发者。表14展示对SOVALDI + 利巴韦林共12周和16
15、周治疗组的反应率。表15展示按基因型对肝硬变和对HCV治疗反应的亚组分析.未治疗过和既往治疗过成年 VALENCE(研究133)VALENCE试验在HCV基因2或3型感染未治疗过受试者或受试者没有实现SVR用既往基于干扰素治疗，包括有代偿肝硬变受试者中评价SOVALDI联用与基于体重利巴韦林对的治疗。原先试验设计是一个4与1随机化至SOVALDI + 利巴韦林共12周或安慰剂。根据出现数据，这个试验被揭盲和所有HCV基因2型-感染受试者继续原先计划治疗和接受SOVALDI + 利巴韦林共12周，和在基因3型HCV-感染受试者用SOVALDI + 利巴韦林治疗的时间被延长至24周。在修正时间时1
16、1例基因3型受试者早已完成SOVALDI + 利巴韦林共12周。被治疗受试者(N=419)有中位年龄51岁(范围：19至74)；60% 受试者为男性；均数体重指数为26 kg/m2 (范围：17至44 kg/m2)；均数基线HCV RNA水平为6.4 log10 IU/mL；78%有HCV基因3型；58%受试者是经历治疗和这些65%受试者对既往HCV治疗经历复发/突破。表16展示对SOVALDI + 利巴韦林共12周和24周治疗组的反应率。表17展示按基因型对肝硬变和既往经历HCV治疗亚组分析。4 在与 HCV和HIV-1共-感染受试者临床试验在用基因1，2或3型慢性丙型肝炎与HIV-1共-感染受试者中的一项开放
