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1、什么是遗传代谢病遗传代谢病(Inherited Metabolic Disorders, IMD)又称遗传代谢 异常或先天代谢缺陷(Inborn Errors of Metabolism, IEM),是指维持机 体正常代谢所必需的某些酶、载体及受体等物质生物合成发生缺陷而导 致机体生化代谢紊乱，造成中间或旁路代谢产物蓄积，或终末代谢产物 缺乏，从而引起一系列临床症状的一类遗传性疾病，多为单基因遗传病， 包括氨基酸、有机酸、脂肪酸等先天性的代谢缺陷。遗传代谢病有如下 特点：遗传代谢病病种繁多，医学界目前已发现近1000种；单病种发病率虽然较低，但总体发病率可达活产婴儿的1/500；我国每年约有2
2、000万新生儿，患遗传代谢病的新生儿总数超过3万人;遗传代谢病不是新生儿的“专利”，儿童、青少年、中老年人均可发病。二、遗传代谢病的危害部分遗传代谢病发病较早，在新生儿期即可发病；有些遗传代谢病 发病较晚，在幼儿期、儿童期、青少年期甚至晚年才发病。如果不及早 发现、及时治疗，对身体将造成不可逆的损害。常见的较严重损害包括：1、神经系统损伤：80%以上的患者神经系统受到损伤，导致脑瘫、智力 低下、顽固性抽搐、神经功能异常等一系列严重损害，甚至引起昏迷 或死亡。2、多脏器损害：70%以上的患者多脏器受到损害，如肝脏肿大、肝功能 不全、肾损伤、黄疸、青光眼、白内障、容貌怪异、毛发异常、耳聋 等。3、
3、终身残疾：遗传代谢病严重影响患儿的智力及体格发育，如未及早发 现，及时治疗，约40%以上的患儿终身残疾，相当多的患儿在确诊和 治疗之前即已致残或死亡。4、其他影响：遗传代谢病可引起不孕不育、抑郁症、精神病、老年痴呆 等。三、遗传代谢病的临床表现遗传代谢病的临床特点：一般0-3个月为蓄积期，常无显著异常； 多数患者在4 - 12个月发病，一岁以后亦有发病案例。遗传代谢病患儿早 期常无症状，因而极易漏诊；发病初期症状不典型，容易误诊；当出现 典型症状时，往往已经对患儿造成了不可逆的损害。遗传代谢病病种繁多，临床表现复杂。同一种疾病，不同患者、不 同时期发病常有不同的表现，个体差异很大。主要临床表现
4、如下：1、神经系统异常：是遗传代谢病最常见的临床症状，主要表现为发育异 常/倒退、智力低下、惊厥、共济失调、椎体外系运动障碍等。2、消化系统表现：主要表现为拒食、呕吐、腹泻、持续黄疸伴生长障碍、 肝大伴有低血糖和惊厥、肝衰竭等。3、代谢紊乱：以低血糖、高氨血症和代谢性酸中毒最为常见，常表现为 嗜睡、喂养困难、发作性呕吐、呼吸异常等。4、特殊气味：如苯丙酮尿症患者有“鼠尿味”、枫糖尿症患者有“枫糖 浆味”、异戊酸血症患者有“汗脚味”、多种羧化酶缺乏症患者有“猫尿味”等。5、皮肤和毛发异常：如苯丙酮尿症、白化病、同型胱氨酸尿症患者表现 的色素减少、肾上腺脑白质营养不良患者表现的皮肤粘膜色素加深、
5、多种羧化酶缺乏症患者表现的脱发、Menkes病患者表现的脆发、Fabry病患者表现的皮肤血管角质瘤、皮下结节等。6、容貌及五官畸形：如粘多糖病、糖原累积病患者可有容貌异常；粘多 糖病、半乳糖病、神经鞘脂病、同型胱氨酸尿症等患者可能出现视力 及听力障碍(白内障、青光眼、角膜混浊等)。四、遗传代谢病的诊断与治疗1、遗传代谢病的诊断遗传代谢病治疗成功的关键在于早诊断和早治疗。对此世界卫 生组织提出遗传咨询、产前诊断及代谢病筛查的三级预防措施，倡议 每一个新出生的婴儿都应该进行遗传代谢病的检测。特别是有下列情形之一，应首先考虑遗传代谢病：有遗传性代 谢病家族史、流产史、死胎史、新生儿瘁死史、夭折史；间
6、歇性发作 的疾病急剧恶化；类似中毒但是无毒性物质接触史；表现类似严重感 染，但是多种感染指标阴性，抗感染治疗效果不好；对可疑获得性疾 病治疗无反应；同胞或近亲曾有类似情况；新生儿病情急剧进展，无 法解释；任何类型的脑病，尤其是反复发作性的急性脑病；智力运动 发育落后或倒退；低血糖；瑞氏综合征；各种“累积病”等。考虑遗传代谢病，应首先进行质谱技术分析，并需要结合临床及 各种辅助检查，进行拟诊或确诊，简要步骤如下：(1) 、临床表现：(2) 、进行血串联质谱、尿气相色谱一质谱检查；(3) 、常规辅助检查，如血尿常规、肝肾功、血糖、血氨、乳酸、血脂、肌酸激酶、血气分析等；(4) .分子生物学检查：酶
7、活性测定、基因突变检测等：(5) 、治疗性诊断。通过以上分析，对患者进行确诊。部分氨基酸、有机酸和脂肪酸 氧化代谢病可以根据串联质谱、气相色谱一质谱检查结果进行确诊： 部分疾病可由串联质谱、气相色谱一质谱检查结果进行拟诊，然后通 过酶活性测定、基因突变检测等进行确诊。2、遗传代谢病的治疗遗传代谢病的治疗目标为纠正代谢缺陷及其引发的病理生理变化。主 要治疗手段包括：饮食限制、药物干预和其他代谢调控等。随着对疾病发 生机制和病理生理过程的深入认识，新的治疗途径亦在不断开发中。遗传 代谢病治疗的一般原则包括：控制代谢底物蓄积、替代终末代谢产物、辅助 因子替代治疗、基因治疗和对症支持处理等几个方面。氨
8、基酸、有机酸、脂肪酸、糖代谢异常多以饮食治疗为主，部分患者可通过维生素、辅酶等进行治疗。如：大剂量维生素B6或甜菜碱对同型胱氨 酸血症有效，维生素B12对部分甲基丙二酸血症患者有效。近年来，分子生 物学技术也开始用于遗传代谢病的治疗领域，并已在一些病种取得了成功。通过骨髓移植或酶补充疗法可提高酶活性，如：腺苷脱氨酶缺乏、镰状 红细胞贫血病、高雪氏病、肾上腺脑白质营养不良等。在一些氨基酸、有 机酸代谢病的治疗中，活体肝移植已经取得了成功。下表是一些遗传代谢病的治疗手段:饮食治疗-限制前驱物的摄入治疗手段苯丙酮尿症低苯丙氨酸饮食枫糖尿症低支链氨基酸饮食高氨血症低蛋白、高热量饮食半乳糖血症无乳糖、无
9、半乳糖饮食家族性高胆固醇血症限制胆固醇饮食肝豆状核变性低铜饮食有机酸血症低蛋白、高热量饮食脂肪酸代谢病低脂肪饮食，预防饥饿药物治疗一补充缺乏物质或辅酶，促进蓄积物的排泄四氢生物蝶吟缺乏症四氢生物蝶吟、5羟色氨酸、左旋多巴酪氨酸血症l型尼体西农甲基丙二酸血症（维生素B12反应型）维生素B12甲基丙二酸血症（维生素B12无反应型）甲基丙二酸血症及丙酸血症特殊奶粉、左旋肉碱丙酸血症甲基丙二酸血症及丙酸血症特殊奶粉、左旋肉碱异戊酸血症异戊酸血症特殊奶粉、甘氨酸、左旋肉碱同型半胱氨酸血症（维生素B6反应型）大剂量维生素B6同型半胱氨酸血症（维生素B6无反应型）特殊奶粉、甜菜碱戊二酸尿症II型大剂量维生素B2黑酸尿症维生素C生物素酶缺乏症生物素全羧化酶合成酶缺乏生物素肝豆状核变性D-青霉胺、硫酸锌鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症瓜氨酸、精氨酸、苯甲酸钠、苯乙酸钠瓜氨酸血症精氨酸、苯甲酸钠、苯乙酸钠糖原累积病I型生玉米淀粉高乳酸血症左旋肉碱、二氯乙酸钠纠正酶缺陷、基因治疗高雪氏病骨髓移植、酶替代治疗等部分氨基酸、有机酸代谢异常肝移植Fabry 病补充a半乳糖苷酶
