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1、 医学免疫学综述 学院：基础医学院 专业：临床专业 姓名：何丽娟 学号：201010011308 指导老师：李成文目录前言1移植免疫学的起源1诱导移植排斥反应发生的供体抗原4移植排斥识别与效应机制9移植排斥反应的防治措施13器官移植（感兴趣附图片说明）-16附录器官移植伦理-18人体器官移植条例-我心中的免疫(感想）-l 前言 因为自然界本身并不存在同种异体间的移植过程，所以不难理解移植所致的排斥反应并不利于种属的生存。所以，同种异体免疫应答，即针对同一种属中不同个体新抗原的免疫应答过程也非移植排斥反应所专有。但另一方面，移植生物学的研究却也极大程度地丰富并促进了基础免疫学的发展。例如，主要组
2、织相容性复合物MHC的发现，以及广泛运用于T细胞研究的混合淋巴细胞试验等。同时随着临床移植学的发展，如何将基础免疫学理论运用于控制移植排斥过程，也是今后的免疫学研究目标。 在移植免疫学研究中，常常存在一个误区，即简单套用经典免疫学的般原则来认识特殊外源抗原所引起的免疫应答。同种异体间免疫府答与普通免疫应答存在两大基本区别：第一，前者能激发尤为强烈的免疫应答也许正因为此特殊性，表明其可能存在更特殊的免疫机制；第二，前者可由两类分别来自于供、受体的抗原呈递细胞(APC)所激发。本综述将主要着重介绍移植排斥过程中有别于经典免疫学的免疫学机制。一 移植免疫学的起源u 1.早期历史 历史上可见的最早的组
3、织移植报道可追溯至公元前700年，一位名叫Sushrutu的外科医师首次将一患者的自体前额皮肤移植至折断的鼻子。时至15世纪，意大利的外科医生也开始尝试运用患者自体手臂皮瓣进行鼻成型术。1503年，诞生了第一例同种异体移植利用一位奴隶的皮肤重建了主人的鼻子。尽管上述移植的记载均获成功，但不过是夸大其词的神话而已。到了18世纪末，皮肤移植已成为一个广为接受的临床操作。但当时诸多外科医师甚至还没有来得及分清自体移植、同种异体移植以及异种移植。这些实践形成了被称为“动物园移植术”这一更大范围实践的基础。患者们接受了来自从猪到青蛙多种动物的供体。Billingham指出，无人在意移植皮肤是否被“接受”
4、，或是仅仅促进了伤口的愈合。事实上，这样的实践活动导致移植学出现一个困惑时期。由于当时移植机制尚未明了，尽管医师们满怀信心地尝试着各种移植并报道了今天我们所知的一系列手术，但以我们今天对移植学基本原理的了解，很明显，当时这些努力的结果只能是失败。随着血管吻合术的成熟，人们才渐渐开始了实体器官移植的历程。1908年，作为血管外科开创者之一的Alexis Carrel曾在九只猫之间实施双侧肾移植。虽然某些猫术后最长能维持25天排尿，但最终还是无一幸免。尽管后继者不断重复并改进Carrel的试验但在以后的30年时间里，无论在同种移植物存活时间的延长研究方面，还是移植失败的原因分析方面，均未获得明显的
5、进展。可是同一时期，与之密切相关的肿瘤移植研究却获得较大进展。1902年，Jenson发现如果将肿瘤移植至连续19代繁殖的小鼠体内，大约50的小鼠移植肿瘤能继续生长；但如果某些小鼠体内移植肿瘤呈现先生长后消减的趋势，那么该小鼠则能获得对该肿瘤的抵抗力；进一步，若预先进行正常组织移植，小鼠对随后的移植肿瘤具有抵抗力。尽管对于今天的我们而言，这些实验结果已揭示了大量移植免疫学中的基本原则，但当时的人们却未清楚地意识到：许多研究者仍推崇Paul Erlich l906年提出的“瘤营养不良”理论。此假说推断组织生长需依赖于某种完整器官产生的种属特异性的活性物质，于是肿瘤移植后可继续生长至该“营养物质”
6、耗尽。另外一些研究者则接受一种免疫力学说，认为他们正在研究的是针对肿瘤组织的一种特殊免疫现象。正如Sir Peter Medanar在演讲中所述：“几乎所有的人都认为他在用移植研究肿瘤，而事实上他是在用肿瘤研究移植。”1936年，一位俄罗斯外科医师Voronoy报道了第一例临床肾移植。很明显由于血型不合，患者在移植肾刚显现功能时就不幸死亡。二次大战后早些年间，全世界多个中心均开展了许多临床同型肾移植的尝试。1952年，第一例单卵双生子间肾移植终于在波士顿成功实施。此外，Sir Peter Madawar也获得移植领域中的另一重大突破。1943年，Gibson与Madawar成功地为一位三度重烧
7、伤的女患者实施了自体及异体皮肤移植，其中，异体皮取自患者的同胞兄妹。实施手术过程中，出于临床考虑，手术在间隔一周的时间里分两次进行，结果发现第二次移植术后，移植反应加剧。随后，Madawar继续进行了一系列兔子与小鼠的移植实验，并于1945年提出“同种移植皮肤的排斥来源于获得性免疫反应”的结论，至此揭示了临床移植学与免疫学的相关性。u 2.近交系与移植法则 大量啮齿类动物近交系的建立，为移植排斥反应的遗传学研究提供了极其宝贵的动物模型。近交系由至少20代兄妹反复杂交后的子代组成。它们的遗传学背景相同，同一近交系中的个体除性染色体以外，其余染色体均同源，因此能提供相同遗传背景的子代。在兄妹反复杂
8、交以获得近交系的过程中，由于某些致死基因纯合子的形成，可造成某一特定系的丢失。但是鉴于存在大量的兄妹来源，对于某一特定的第一代动物杂交个体，最终也能获得至少数个近交系。19世纪早期，肿瘤生物学家发现小鼠近亲繁殖的子代相互之间肿瘤移植易于成功，而若在两系之间移植，则常常失败。Litter等系统性探究此现象，继而发明了近交系动物培育的生物学流程并发展了一系列近交系小鼠。根据小鼠肿瘤移植的研究结果，Litter总结出移植学的五大法则：在近交系内进行的移植可以获得成功。近交系内进行的移植不能成功。同系母代移植给F1子代可以成功，但反方向进行的移植将失败。F2以及后面的所有子代移植给F1可获得成功。同系
9、母代移植给F2代通常，但并总是失败。准确地说，这些并不算真正意义上的法则，而是一系列看起来含混不清的实验结果，显示移植排斥能力往往仅只存在于小鼠母代，在F1代丢失，但在F2代可重获。上述通过肿瘤(移植物)排斥实验来认识的遗传学法则与孟德尔基本原理不尽吻合。Litter的杰出贡献在于发现了移植排斥的基本原理及遗传学基础，并以此丰富并发展了孟德尔经典原理。Litter如果供体表达的任何组织相容性抗原在受体中个表达，则受体将对移植物发生排斥反应，他对这一不寻常的遗传方式的解释是：编码组织相容性抗原的基因一定是共显性表达；一定存在较大数量的组织相容性基因座。在这样的前提下，F1代因能获得父母双方的全部
10、组织相容性基因座上的等位基因，因此不会对来自母代、F2和其他任何子代的移植物发生排斥反应；F2代不能表达母代的全部组织相容性基因，因而对母代的同种移植物通常会发生排斥反应。基于近交系的建立及上述遗传法则的发现，我们能确定任意两个近交系内组织相容性基因的数量，并通过同系小鼠的建立来鉴定MHC。二 诱导移植排斥反应发生的供体抗原u 1.主要组织相容性抗原MHC抗原在移植排斥中的作用很重要，如下表2-1简要概括了MHC抗原的重要生化特性。表2-1 MHC抗原性质MHC类抗原MHC类抗原单一多态性链1，2两条多肽链和3个结构域：1，2，3每条链有两个结构域1，2和1，2Mr45000 Mr33000和
11、28000与2微球蛋白相结合在人体内位于A，B和C基因座位在人体为DP、DQ和DR位点表达在所有组织和细胞表位1表达在巨噬细胞、树突细胞和B细胞血管内皮细胞和活化的人T细胞表面不论体内或体外实验均证实，MHC抗原在诱导同种异型反应（指针对同一种属中不同个体间的免疫应答）中起着重要的作用。早期实验发现，小鼠间实施皮肤移植，如果MHC抗原不同，排斥反应多发生于术后810天；如果单一次要组织相容性抗原不同，排斥反应则多延至术后3周才发生。其他不同类型的移植实验也得出相同的结论。例如，在猪身上进行血管化器官肾移植，如果MHC配型吻合，即使不用免疫抑制药物，部分移植也能获得成功，而MHC配型不合者，多于
12、术后2周内死亡。但是，在评价MHC抗原诱导同种异型排斥反应发生的能力时，诸多实验均提示，必须同时满足MHC类及类抗原配型不合。小鼠皮肤移植实验显示，仅仅MHC类或类抗原不合，都不足以引起移植排斥反应发生，而且难于判断MHC抗原不匹配还是多个次要组织相容性抗原不匹配对移植物排斥更重要，特别是对皮肤移植物而言。体外实验证实，同种异型MHC抗原能引起异常强烈的T细胞应答。通常通过体外检测针对同种异型MHC抗原的细胞应答来反映免疫应答强度，此反应强度与同种反应性T细胞前体数量多少成正比。同种反应性T细胞有别于针对普通外来抗原的T细胞。同种异型MHC抗原可激活高达占总数2的T细胞参与应答；而一般抗原却最
13、多只能激发1l0000的T细胞。这极大的差别，并非由于同种异型MHC抗原存在种类繁多的抗原决定族已有实验证实，即便是MHC抗原仅有1个氨基酸残基存在差异，同种反应性T细胞前体频率仍末减少。同种反应件免疫应答异常强烈的机制，关键在于T细胞可直接识别同种异型MHC抗原，而不需自身MHC分子对其的处理及呈递。移植免疫学家称之为同种异型MHC抗原的直接识别方式。这种直接识别的发生基础在于同种异型MHC抗原与自身MHC抗原呈递的外源肽在本质上是相同的，简单概括即“同种异型抗原自身MHC抗原+X”。T细胞克隆既能特异性识别自身MHC分子呈递的抗原肽，又能直接识别同种异型MHC抗原的实验结果，证实了以上的推
14、论。由于在胸腺中T细胞库经过修饰自身MHC抗原的识别选择，因此它也具有大量能直接识别同种异型抗原的T细胞受体。对于同种异型T细胞高频率的机制分别有三种假说。特异性识别MHC抗原的T细胞受体基因存在遗传偏向；同种异型APC细胞上同种异型MHC抗原决定簇密度更高；供体APC细胞上的同种异型MHC抗原决定簇频度更高。尽管尚无法确立最后的结论，但现有的证据大多支持决定簇频率学说。另一方面，同种反应性可导致强烈免疫应答的现象，却与T细胞发育过程存在某种矛盾之处。人们认为脑腺内T细胞库成熟过程存在阳性选择，即只有能与自身MHC分子而非同种异型MHC分子所呈递的抗原肽结合并反应的T细胞克隆才得以存活，换言之，针对同种异型MHC分子的免疫应答应当是微弱而非强烈的。例如，A个体内T细胞库经A胸腺选择后，能产生对自身抗原及B个体的耐受性，其T细胞能更有效地识别“A+X”，而非“B+X”。这一阳性选择的结论是建立在针对同种异型MHC分子的同种反应性T细胞已得以清除的阴性选择的基础上，但事实上，A个体仅仅能对A个体自身成分产生耐受，其T细胞不仅能识别“A+X”，同样能识别“B+X”甚至在未致敏条件下，也能识别“B”。所以，阳性选择是指T细胞能识别经修饰后的MHC分子，而能与自身MHC分子及自身抗原分子高亲和力结合的T细胞克隆已得以消除，所以尽管存在T细胞阳性选择，绝大部分能识别同种异型MHC分子
