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1、第六章 抗皱类化妆品1了解皮肤老化及皱纹形成的原因和机制2掌握抗刍皮类化妆品的活性成分及作用机制3熟悉抗皱类化妆品的功效评价第一节 皮肤老化及皱纹形成的 原因和机制 一、皮肤衰老的原因和机制 (一)皮肤衰老的分类 衰老是生物界最基本的自然规律之一，是随着时间的推移所有个体都将发生功能性和器质性衰退的渐进过程。皮肤的衰老通常分为内在性衰老和外源性老化。 1内在性老化(intrinsic aging，即自然老化) 是由机体内在因素的作用(主要为遗传因素)引起，特征为皱纹的出现和皮肤松弛，是不以人的意志所改变的。 2外源性老化主要由外界因素引起，如紫外线辐射、吸烟、风吹、日晒、接触有害化学物质、饮酒
2、和营养不良等，其中日光中紫外线辐射是最主要的因素，所以皮肤外源性老化又称为皮肤光老化(photo-aging)。这种衰老的发生是可以预防和减缓的。 (二)皮肤衰老的主要表现和组织学改变 1衰老的主要临床表现 (1)内在性老化：是一种萎缩性改变，表现为皱纹细微、无斑点、血管突显、真皮透明度增加而使皮肤发亮、皮肤变薄、松弛。 (2)外源性老化：主要是光损害的累积并与自然老化相叠加的结果。光老化主要发生于面部、颈脖和前臂等光暴露部位皮肤，表现为皮肤粗糙、皱纹加深加粗、结构异常、不规则性色素沉着、血管扩张。早期皮肤呈增生性改变，后期合并自然老化可出现萎缩。 2衰老的组织学改变 (1)表皮：早期表皮厚度
3、改变不明显，但随着角质细胞脱落速度的变慢，角质层增厚，皮肤变得粗糙。细胞间连接疏松，角质层通透性增高，含水量降低，屏障功能下降。表皮。真皮连接变平，皮肤变得松弛、失去弹性。 30岁以后黑素细胞开始减少，每十年降低大约1020，但是角质细胞的数目并不随年龄的增加而减少。衰老皮肤中残存的黑素细胞发生了功能上的代偿性肥大和细胞活力的增强，其体积更大，并有增多的树状突起，且具有较强的多巴阳性反应，导致皮肤可能出现不规则的色斑一色素沉着。 随着年龄的增加，皮肤角质层中的自然保湿因子含量减少，致使皮肤的水合能力下降，老年人皮肤仅为正常皮肤的。75。而且老化的皮肤多有皱纹，使皮肤的表面积增加，水分丢失增多。
4、因此自然老化首先表现为皮肤干燥。 (2)真皮：真皮衰老表现为真皮对外来化学物清除力下降，真皮厚度由于成纤维细胞(fibroblast)和肥大细胞(mast cell)的减少而变薄、密度降低，胶原蛋白和弹性蛋白合成减少、分解增加，分解酶活性增强，真皮内非血管区和非细胞区相应增多。 儿童的皮肤以型胶原蛋白为主，它是一种有活力、富弹性、纤维较少的胶原蛋白；随着年龄的增长，胶原蛋白慢慢地被胶原蛋白I取代，皮肤中的型胶原蛋白与I型胶原蛋白的比例由十岁前的80左右降低到90岁后的50左右。 日光中紫外线照射使弹力纤维变形，纤维增粗、扭转、分叉，日积月累可使变性的弹力纤维呈团块状堆积，其弹性和顺应性则随之丧
5、失，皮肤出现松弛、过度伸展后出现裂纹。同时，基质中的其他成分!如对调节细胞间相互作用以及调节弹力纤维和胶原纤维的合成具有主要作用的氨基多糖和蛋白多糖也在日光照射下发生裂解，可溶性增加，从而影响其结构和功能。 (3)皮下组织：临床上早期表现为皮肤毛细血管扩张，晚期皮肤小血管减少、毛细血管网消失，使皮肤看起来暗无光泽或呈灰黄色。在真皮乳头层，垂直毛细血管也减少。电镜观察发现，血管壁变薄，壁细胞减少。由于皮肤血管减少，皮肤微循环减弱，调节温度功能减弱。 (4)皮肤附属器：光镜下汗腺排列紊乱，汗腺数量减少，分泌细胞萎缩，管腔扩大。同时，脂肪质粒增多，故影响汗腺分泌功能，使老人对高温的出汗反应降低。皮脂
6、腺尽管在数目上不变或尚可能增加，但分泌皮脂功能减弱，皮脂分泌减少。由于皮肤汗腺和皮脂腺数目减少，功能下降，使得皮肤表面的水脂乳化物含量减少。(三)皮肤衰老的理论 由于衰老的机制迄今未完全清楚，所以关于衰老的理论有很多。目前比较多人接受的主要有遗传基因学说、蛋白质合成差误成灾学说、交联学说和自由基学说等。 1遗传基因学说该学说认为某种生物寿命的长短或衰老是由遗传因子(及基因)决定的。人和不同种属动物寿命有很大差别，而每种生物都有其相对的稳定的寿命，这种差别完全取决于各种生物各自的遗传特征，是生物进化的结果。人们已经发现了一些遗传位点、等位基因的变异与衰老密切相关。 2蛋白质合成差误成灾学说该学说
7、认为，在遗传信息传递的各个步骤如转录和翻译中发生的错误，可以造成有缺陷蛋白质的积累，并导致衰老。从分子生物学的角度来看，遗传信息携带者DNA在自我复制时发生差错的几率增加，就会使某一段基因产生变异。据统计，DNA在体内复制过程中，出现错误的几率大约是10一。对于正常生物体来说，DNA分子上的差错一般能够得到校正和修复。正常细胞每分钟修复300个DNA单链上的缺损，而且越是长寿的动物其DNA修复能力越强。这种修复的功能和体内的某些酶有关。老年生物体内酶活性下降，修复力也随之降低，DNA分子上的差错导致不正常蛋白质(包括酶)分子也越来越多，随年龄增长而增加的同时，差错逐渐积累，最后超过一定阈值，而
8、产生致死性效果，致使正常的生理生化过程衰退和紊乱。 3自由基学说 自由基是指带有不成对电子的原子或原子团。正常情况下，自由基的产生和消亡处于动态平衡中。年龄的增大、疾病的影响以及日光的照射都可以使体内的自由基增加，多余的自由基会和体内的不饱和脂肪酸反应，使细胞膜中不饱和脂肪酸减少，饱和脂肪酸相对增多，从而降低膜的柔软性，导致细胞膜功能异常，从而使机体处于不正常状态。表现在皮肤上则是皮肤干燥，出现皱纹。不饱和脂肪酸与自由基发生过氧化反应生成的最终产物是丙二醛(MDA)，它会进一步与体内蛋白质、核酸或磷脂类起反应，生成荧光物质，这些荧光物质积聚后表现在皮肤上就是老年色斑。另外体内自由基的增加还会引
9、起结缔组织中胶原蛋白的交联，使胶原蛋白的溶解性降低，表现在机体上就是皮肤无弹性、无光泽、骨骼变脆、眼晶状体变浑浊等。 4交联学说胶原交联导致的皮肤老化，是交联反应的重要生物学特征之一。生物体内的交联反应主要有两大类：一类是发生在细胞核DNA的双股结构的股间交联；另一类是发生在细胞外蛋白胶原纤维之间的交联。这两类交联反应，都可严重损伤机体，引起机体的衰老和死亡。 在机体内的交联反应中存在一类重要的物质：交联剂。在正常情况下，交联剂(主要为甲醛、重金属离子和自由基)在体内的生成和消除是平衡的，维持着生理平衡。然而，随着内外因素的改变，交联剂的生成与消除失衡，累积性增加。交联剂化学结构的两端有一个具
10、有化学活性的部位，其一端很容易与DNA螺旋的一股钩上，在机体的防御机制尚未切除这股带有交联的小段之前，交联剂的另一端又钩上了DNA的第二股。当碰到两股间不可修复的交联键时，双股的结构到此点也就无法再解开，形成一种“Y”字畸形。这样的DNA既不能恢复正常，也无法完成分裂，从而导致细胞的衰老和死亡。(四)皮肤光老化的机制 长期紫外线辐射将导致皮肤胶原纤维减少和异常弹性纤维沉积而出现皮肤光老化。近年来大量研究表明紫外线作用于人体皮肤后通过产生的活性氧、细胞表面的生长因子受体、细胞因子受体及许多酶的交联，激活转录因子激活蛋白，使基质金属蛋白酶高表达而降解细胞外基质，最终导致皮肤光老化。 1基质金属蛋白
11、酶(MMP)在光老化中的作用基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一类含有钙和锌离子的水解蛋白酶，在正常生理条件下，对细胞外基质(ext racellular mat rix，EcM)的降解和组织修复起中枢作用。MMP亚家族中的基因至少能编码3种胶原酶，3种基质溶解素和一些明胶酶。人类MMP中氨基酸序列是相当保守的，仅MMP-l，MMP一8和MMP-13能够裂解天然的胶原螺旋。变性的胶原称为明胶(gelatin)，明胶的进一步裂解由MMP中的基质溶解素和明胶酶来完成。用紫外线辐射培养的成纤维细胞可导致MMP-1、MMP-3的mRNA高表达，活性氧也可导
12、致成纤维细胞MMP-2的mRNA 表达增高2倍。原位杂交技术和免疫组化技术研究发现，在正常皮肤中并无MMP-7和MMP-12，但在日光损伤的皮肤中有MMP-l、MMP-7和MMP-12的沉积，说明MMP-7、MMP-12可能与日光性弹力纤维变性病变有关。 2氧自由基在光老化中的作用氧自由基，也就是活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，在光老化的过程中起着重要的作用。已经证实长期暴露于紫外线下可引起自由基增多，累积的自由基可导致皮肤组织的多种损害。在正常能量代谢过程中，来源于线粒体呼吸链的电子被传递给氧原子可产生少量R0s并随即被皮肤抗氧化系统清除。UV反复照射可导
13、致皮肤成纤维细胞线粒体DNA出现大范围缺失性突变，该突变导致线粒体功能损害，损害的线粒体存在电子传递和氧化磷酸化功能缺陷，可在能量代谢中产生大量ROS，使皮肤中ROS浓度异常升高。 3生长因子和细胞因子及其受体在光老化中的作用 研究证明，UVA作用于成纤维细胞后使IL一1的表达增加，诱导IL6的表达增多，从而导致间质胶原酶的分泌增加，引起皮肤问质胶原的分解增多，在光老化中起十分重要的作用。 紫外线辐射的作用与受体和配体的作用相似，在接受紫外线辐射后，：EGF-R(角质形成细胞表皮生长因子受体)和IL-1R(白细胞介素1受体)交互联系(cross-talk)导致信号路径下游成分c-jun激酶激活
14、。它是先激活细胞表面生长因子受体和细胞因子受体，随即启动了AP-1或Ras、Rac信号通路。AP-1调控机体细胞的生长和分化以及MMP家族基因表达。：EGF一R是多种受体介导的信号传导路径中的关键介质，c-jun、c-fos是AP-1转导通路的主要成分。UV照射使AP-1活化、诱导c-jun基因高表达，而c-fos基因改变不明显。同时，UV照射还可促进胶原酶(MMP-1)，明胶酶(MMP-2)和基质裂解酶(MMP-3)基因转录。MMP活性增强，降解胶原纤维、弹力纤维等真皮基质增多，致使皮肤松弛，出现较深皱纹。UV能通过氧化还原反应、表皮生长因子受体(EGFR)、促分裂原活化蛋白激酶(MA：PK
15、)依赖信号途径诱导角质化细胞表达颗粒酶B(GzB)和穿孔素(PFN)，可导致角质细胞、淋巴细胞、黑素细胞的破坏。二、皱纹形成的原因及皱纹的类型 (一)皱纹形成的原因 皱纹的发生归结起来有四个原因：自然老化、地心引力作用、光老化与光损伤、面部表情肌过多的收缩。 1自然老化真皮成纤维细胞数量逐渐减少，合成胶原能力降低。蛋白酶释放增加，胶原降解增加弹性纤维网发生卷曲、松弛、失去弹性，纤维束的变粗使皱纹的深度加重，皮下脂肪减少，使皮下组织中连接网状真皮下部于筋膜的纤维性小梁失去了支撑作用，使皮肤松弛下垂。弹性纤维所含微丝减少，电子密度的内含物增多，弹性纤维形态变异复杂，导致皮肤拉伸后弹性回复力减弱。电镜检查显示，非正常弹性纤维由大量微纤维沉淀构成，这种弹性纤维的退化导致皮肤松弛，形成细小皱纹。 2地心引力作用地心引力作用对皱纹的形成有重要影响，如长期地心引力会出现眼袋、双下颌等。 3光老化与光损伤真皮胶原纤维束是真皮中最主要的结构物质。紫外线辐射会引起胶原纤维束的退化，紫外线对胶原纤维退化的影响比自然老化更大。通过影响胶原纤维束，使皮肤弹性受损，进而使皱纹增加。 日光中紫外线照射使弹力纤维变形，纤维增粗、扭转、分又，弹性和顺应性则随之丧失，皮肤出现松弛、过度伸展后出现裂纹。 4面部表情眼部皮肤非常脆弱。和脸部其他皮肤2mm的厚度相比
