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1、实验五 苯妥英锌(Phenytoin-Zn)的合成、目的要求1. 学习二苯羟乙酸重排反应机理。2. 掌握用三氯化铁氧化的实验方法。二、实验原理苯妥英锌可作为抗癫痫药，用于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛。苯 妥英锌化学名为5,5-二苯基乙内酰脲锌，化学结构式为：Zn2苯妥英锌为白色粉末，mp.222227C(分解)，微溶于水，不溶于乙醇、氯 仿、乙醚。合成路线如下：I C。 严O OH0 0Zn三、主要试剂及参数:1、实验试剂（附录1尽具体）原料名称规格用量熔点摩尔数摩尔比FeCl3.6H2O AR7gmp.315C冰醋酸AR7.5mlmp.16.6c安息香1.25 gmp.137c尿素CP
2、0.35 gmp.110.6 C氢氧化钠20%3mlmp.318.4c乙醇50%5mlmp.-117.3c盐酸10%适量mp.-114.8C氨水话量mp.-77CZnSOT 7H2O3mlmp.100C2、实验仪器：圆底烧瓶，循环水真空泵，球形冷凝管，电子天平，温度计，布氏漏斗，电热器，烧杯，移液管，玻璃棒，洗耳球，PH试纸等。四、实验方法步骤（附录2步骤图）（一）联苯甲酰的制备在装有球形冷凝器的250 mL圆底烧瓶中，依次加入FeCb.6H2O （附注1）14 g,冰醋酸15 mL,水6 mL及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾5 mi n。稍冷，加入安息香2.5 g及沸石一粒，加热回流50
3、min。稍冷，加水50 mL及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入 250 mL烧 杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.8890C，计算收率。（二）苯妥英的制备在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰 2 g （一定是 确确的量？），尿素0.7 g，20%氢氧化钠（附注2） 6 mL，50%乙醇10 mL及 沸石一粒，直火加热，回流反应 30 min，然后加入沸水（冷水？）60 mL，活性碳0.3 g,煮沸脱色10 min，放冷过滤。滤液用10 % （5%?）盐酸调pH 6,析出结晶，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率
4、。（三）苯妥英锌的制备将苯妥英0.5 g（以上的产品确确就0.5g?）置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O），尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。另取0.3 g ZnSC4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯 妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。（四）原始数据记录9: 08开始实验，搅拌，加热13:50沸腾，有回流，温度为86C9: 26开始沸腾14: 10TLC点样，有两点出现9: 31加入安息香14: 29用TLC再次点样，出现一点9:45红色变成墨绿色，浓度升至160 C14: 5
5、2苯妥英锌完成9: 54用TLC点样，有两点，加2gFecl3.6H2o15: 15抽滤10:56TLC 点样，有两点加 Fecl3.6H2o5g15: 45加入ZnSO4,加热反应，搅拌（取苯妥英4g）11:18TLC 点样，两点，加 2gFecl3.6H2o16: 00抽滤11: 35TLC 点样，一点16: 07苯妥英锌成品烘干11: 50抽滤16: 25测熔点，熔点为144C12: 51称重，联苯甲酰10.0074g,测熔 点84 r13:35在三口烧瓶中加入乙醇，NAOH， 二苯乙醇酮，加热（五）实验计算取 二苯乙醇酮10.0g,反应全部生成联苯甲酰10.0g取联苯甲酰4.0g生成苯
6、妥英锌2.8g总产率=联苯甲酰产率x苯妥英锌产率=212/226 X （226 X 2）/669 x 2.8/4.0X 100%=44.4%（六）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法。2. 核磁共振光谱法。附注：1、 目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有FeCI3。6H2 O作氧化剂可 以使反应在较为温和的条件下进行，同时产率也有所提高。若产物呈油状析出， 应重新加热溶解， 然后静置任其冷却， 必要时可用两头封口的毛细管代替玻璃棒 擦瓶壁，或放入晶种以诱发结晶。硝酸作氧化剂，产生了大量腐蚀性的棕黄色 NO2 气体，使用 FeCI3.6H2O 做氧化剂，可避免上述污染。氧化
7、步骤中用 FeCI3.6H2O代替硝酸，可以使反应在较温和的条件下进行， 而且收率有所提高。2、在苯妥英的合成中，应分批加入15% N aOH溶液，若一次性加入，则会 产生副反应，使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。本 反应直接酸化得到苯妥英，如果是无定形的泥状，则难以烘干，而且不纯。此时 可用80%的乙醇进行重结晶，再用乙醇洗涤而纯化，得到苯妥英的白色针状晶 体。注释：1. 制备联苯甲酰时，直火加热至中沸，通过测其熔点控制质量。2. 苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。讨论：1、苯妥英钠与苯妥英锌两药的毒性主要来源于苯妥英，与成盐时选用的无机离 子关系不大，同时也支持了
8、王氏等提出的锌离子在体内不易蓄积中毒的观点。2、 苯妥英钠是强碱弱酸盐，水溶液碱性太强，(pH值在12以上)，肌肉注射部 位产生沉淀， 静脉注射则易产生静脉炎， 因而限制了它的临川应用范围。 在动物 实验中，由于药物水溶液与泪液 pH的差值太大，必然产生刺激性。而苯妥英锌 是弱酸弱碱盐，制成的混悬剂经测定，其 pH 值在 57范围内，因此它的刺激性 比苯妥英钠较小。3、用苯妥英锌治疗慢性癫痫病，可能有助于降低因小脑损伤造成的某些精神方 面的毒副作用。【文献来源石河子医学院院校报，第十二卷，第二期，苯妥英锌 的药理毒理学的初步研究，作者：蒲其松，崔刚等】4、苯妥英钠是治疗显著的抗癫痫药， 但其水
9、溶液pH值太高，口服和积弱注射均 产生刺激性；由于味苦，吸湿性较强，给生产，贮存和应用带来困难。据近期报 道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝內锌浓度降低，指出该药可能引起 锌缺乏，而抗癫痫药物的药效基团是苯妥英，已有文献记载，因此，我们用锌来 代替钠，来补充用药的锌损失， 我们制备苯妥英锌， 以改善苯妥英钠的上述确点。5、近年来的研究表明，苯妥英有促进创面愈合的作用，而锌离子则是烧伤后易 丢失又是创面修复的必要微元素之一， 有明显促进烧伤创面愈合的作用。 作用机 理：增加成纤维细胞数量及创面毛细管数量， 增加巨噬细胞的功能， 促进上皮细 胞向创面生长， 加速创面愈合， 此外还具有糖皮质激
10、素拮抗作用和减少创面细菌 数目的作用，降低创面感染。 【中国临床药理学与治疗 2003Apr;8(2):192-194 】6、抗癫痫作用临床不良反应：刺激牙龈增生。思考题：1.试述二苯羟乙酸重排的反应机理。答：反应历程是：第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子（快步骤）， 然后芳基带电子迁移并对邻位羰基碳原子进行亲核加成 （慢步骤），接着分 子内酸碱中和即完成整个反应。#2.为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠， 直接同硫酸锌反应制备苯妥 英锌，而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后， 再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥 英锌？答：制备苯妥英钠时，用了过量的 NaOH必须用HCL将它除掉，再用温和的氨
11、水和ZnSO4反应制备苯妥英锌。不除掉 NaOH将生成Zn （0H 2二苯乙二酮与尿素合成5，5-二苯基乙内酰脲（苯妥英）的反应机理分子内0H醱時反应0CC0H质子转毯OH 0Ha0 (-0H)OH 0 I IIOH 0N0 IIN0“占u质子转移C0HNCNHj N二苯乙二酮在碱性醇液中与脲缩合生成苯妥英钠的反应过程1、缩脲的所有氮和醇钠作用得到2、一度氮负离子和羰基加成3、霍夫曼消去4、共轭体系（O C N）中重排5、重新形成羰基附录1:原料简介二苯乙醇酮又称苯偶姻，俗名安息香。白色或淡黄色棱柱体结 晶。无有气味。熔点137C，沸点344C，相对密 度1.310 （20/4 C）。不溶于冷
12、水，微溶于热水和 乙醚，溶于热丙酮和热乙醇。在乙醇中与钠汞齐作 用生成氢化苯偶酰。六水合氯化铁易潮解，溶于水时会释放大量热，并产生一个啡色 的酸性溶液。这个溶液腐蚀性很大。啡黄色的六水 物是三氯化铁常见的商业制品，其结构为FeCI2（H2O）4CI 2H2O 加热至约 315C，三氯 化铁便熔，变成气态。气体内含有一些 Fe2CI6, 会渐渐分解成氯化亚铁（FeCI2）和氯气（CI2 ）。冰醋酸熔点C） : 16.6，沸点C） : 117.9，相对密度为 1.0492，折光率1.3718。易挥发。是一种具有强 烈刺激性气味的无色液体当温度低于它的熔点时，就凝结成冰状晶体， 所以又叫冰醋酸。冰醋
13、酸的浓度为17.5mol/L，一般的乙酸浓度为6moI/L酸性、酯化反应尿素又称脲（与尿同音）。国际非专利药品名称为Carbamide。外观是白色晶体或粉末。尿素在肝合成，是哺乳类动物排出的体内含氮 代谢物。这代谢过程称为尿素循环。尿素是第一种以人工合成无机物质而得到的 有机化合物。活力论从此被推翻。别名：碳酰二胺、碳酰胺、脲氢氧化钠固体又被称为烧碱、火碱、片碱、苛性钠，有吸水 性，可用作干燥剂，且在空气中易潮解，溶于水时 放出大量热。其液体是一种无色，有涩味和滑腻感 的液体。英文名称：Sodium Hydroxide 英文别称：Sodium Hydrate、Caustic Soda、Lye
14、（液态）分子量：40.01 , CASRN 1310-73-2EINECS 登录号：215-185-5密度：2.130克/厘米3熔点：318.4 C,极易溶水，沸点：1390C 碱离解常数（Kb） = 3.0 碱离解常数倒数对数（pKb） = -0.48乙醇俗称酒精，它在常温、常压下是一种易燃、易挥发 的无色透明液体，它的水溶液具有特殊的、令人愉 快的香味，并略带刺激性。乙醇的用途很广，可用 乙醇来制造醋酸、饮料、香精、染料、燃料等。医 疗上也常用体积分数为 70%75%勺乙醇作消毒 剂等。英文名称：ethyl alcohol ; etha nol 结构简式：CH3CH2O或 C2H5OHCA
15、S 登录号：64-17-5化学式：C2H5O, C2H6O CH3CH2OH 相对分子量：46.07外观与性状：无色液体，有特殊香味。密度：0.789 g/cmA3;（液）熔点：-11 7 .3 C （158.8 K）沸点：78. 5 C （351.6 K）盐酸英文名称:hydrochloric acidCAS No.:7647-01-0 l ，分子量:36.46无色或微黄色易挥发性液体，有刺鼻的气味。相对密度（水=1）: 1.20 相对蒸气密度（空气=1）: 1.26溶解性：与水混溶，溶于碱液。与碱类、胺类、碱金属、易燃或可燃物。其酸能与酸碱指试剂反应，紫色石蕊试剂与盐 酸变红色，无色酚酞不变色
