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1、.第四章抗生素类饲料添加剂第一节概述一、开展历史最初将抗生素用于饲喂畜禽是一种无意识的行为，主要是将抗生素发酵残渣作营养物质用于饲喂猪，此时尚不能将其称为饲料添加剂。随着这种应用的增多，人们发现这些抗生素菌渣具有促进畜禽生长的作用。有的学者那么开场对这种作用进展探讨和研究。在抗生素发酵残渣中主要成分为抗生素产生菌发酵的菌体蛋白、未被微生物利用完的发酵培养基成分以及微生物的某些代谢产物，其中包括未被提取尽的残留的抗生素，它是微生物的次级代谢产物。人们开场时把研究的注意力更多地集中在菌体蛋白的营养作用上，后来又考虑到菌渣中的那些初级代谢产物对动物生长代谢的刺激作用，甚至还考虑到了微生物发酵产物中的
2、动物蛋白因子(ARF)。但越来越多的研究结果显示是菌渣中残留的抗生素单位在起作用。由此，人们开场刻意地在畜禽饲料中添加少量的抗生素，发现许多抗生素在低剂量情况下都有促进生长作用。从此真正开场了抗生素作为饲料添加剂的应用。在这段历史中，青霉素、链霉素、金霉素等都曾作为饲料添加剂使用过。至目前，被临床应用的大局部抗生素都曾被作为饲料添加剂使用过。由于我国的抗生素工业起步较晚，抗生素作为饲料添加剂的应用也较晚。但我国对这一资源的利用随着抗生素工业的出现和开展而迅速开展。实际上几乎是与抗生素工业的开展同步进展。自50年代起，国内即把抗生素生产发酵过程中的菌渣用作食用动物饲料。这主要是由于我国的经济水平
3、较低，在畜禽饲料业寻找一切可利用的廉价饲料。因此菌渣是作为饲料，而不是饲料添加剂在使用。但在70年代中期，有目的地用低剂量抗生素饲养食用动物开场日趋流行。到近年，我国平均每年已有约6000t的抗生素用作饲料添加剂。二、功能抗生素作为饲料添加剂使用的主要功能是在防病治病的同时，具有促进动物生长、提高饲料转化率的成效。除此之外，还有提高动物产品的品质，减少动物的粪臭，从而改善饲养环境等成效。不同种类的抗生素用于饲料添加的剂量及所具有的促进生长效果不尽一样。但总体来说，用量一般在每吨饲料中添加1050g抗生素之间。效果上一般来说可提高猪鸡生产速率和饲料利用率1015，降低死亡率5，其中对鸡的作用要稍
4、低于对猪的作用。以盐霉素为例，其对肉鸡的育成率可提高3776个百分点，平均增重可提高538，饲料消耗降低237。在以盐霉素进展的产蛋鸡饲料添加试验结果显示，其平均初产日龄增加13天，产卵重量提高8.1，产卵率提高3.5。由此可见，抗生素作为饲料添加剂应用的效果是非常明显的。总体来说，抗生素作为饲料添加剂大致有如下功能：(1)对动物某些疾病的治疗作用，这是抗生素的正常药理作用。(2)对某些动物疾病的预防作用，尤其是对那些传染性疾病的预防，保证畜禽的安康生长，如盐霉素的应用可预防球虫病的发生。(3)促生长作用，使畜禽生长速度加快，也即催肥作用。可使某些饲养动物缩短喂养周期，提前出栏。(4)提高饲料
5、转化率，也即提高饲料的利用率，使之在一样饲料条件下，到达不同的饲喂效果，或利用较少的饲料到达一样的饲喂效果，从而节省饲料，提高效益。(5)提高动物产品的产量，即使产蛋动物多产蛋，产奶动物多产奶，甚至产毛动物多产毛等等。(6)提高动物产品的质量，这其中主要指某些添加剂的使用可提高肉蛋奶的产品质量。也包括使产仔动物提高幼仔的存活率等。(7)改善动物饲养环境，包括使环境中各种致病菌减少，动物粪便排泄量及粪便性质的变化等。(8)改善动物机体的机能状态，即提高动物机体的抵抗力，从而增强动物应付外界不良环境的能力，以及减少动物因各种应激反响所造成的损失。三、作用机理抗生素作为饲料添加剂应用时的作用机理显然
6、是不同于其抗菌机理的。这其中最大的不同是其作用的对象发生了变化，前者为动物机体本身，而后者为病原菌。当然抗生素饲料添加剂与这二者不能被截然分开，他们之间的关系是一个互相影响、互相制约的关系，在讨论不同的问题时有不同的侧重点。因此这两方面的作用机理既有一样也有不同的方面，有些研究人员对抗生素作为饲料添加剂的作用机理进展了探讨，但至今尚未完全清楚。(1)对病原微生物的杀灭作用。该理论认为抗生素在动物肠道内发挥了选择性抑菌或杀菌作用，通过这种途径阻碍了肠道中有害微生物的增殖和对动物机体各部的生理影响。从另一方面讲，对有害病原微生物的消灭也节约了大量本来被微生物所消耗的营养成分，使动物的养分增加。使动
7、物到达顺利生长的目的。这种理论有一定的道理，但并不能解释所有抗生素的作用，因为，对有些抗生素来说，他们的抗菌活性并不强。另外，抗生素作为促生长饲料添加剂使用时，其使用剂量往往大大低于其用于抗菌时所需的剂量。大局部情况下不但不能起到抑菌或杀菌作用，甚至还容易引起敏感细菌的耐药(这正是有些人反对抗生素作为饲料添加剂使用的理由之一，我们将在后面加以讨论)。还有人认为，抗生素在动物肠道内发挥了选择性抑菌或杀菌作用后，抑制了肠道微生物产生抑制生长的毒素，阻碍了肠道中有害微生物的增殖和对动物正常生理的干扰，等等。(2)抗生素可使动物的肠壁变薄，从而有利于营养成分通过肠膜，加强对养分的吸收。(3)应用了抗生
8、素以后，可延长饲料在动物体内的消化吸收时间，其结果是动物对饲料有更多时机进展消化和吸收更多的营养。(4)抗生素有增进食欲、增加动物采食量的作用。同时还能刺激脑下垂体分泌生长激素。(5)有研究证实，抗生素的促生长作用是通过降低肠内脲酶活性，减少氨生成，从而节省了肝脏用于解毒所需的能量实现的。因为未被抗生素抑制的细菌可将氮化合物转变为菌体蛋白质、核酸、胺、氨、硫化氢和有机氮化合物等，而氨被吸收后在肝脏内进展解毒的过程需要消耗大量ATP(三磷酸腺苷)。(6)除上述之外，还有研究证实，在给猪饲喂抗生素以后，血清中胰岛素类生长因子IG-I)浓度增加了，因而使生长速度加快；另外，给小猪饲喂莫能菌素以后，改
9、变了其下丘脑/脑下垂体对刺激的反响性，也可使生长速度加快；拉沙洛西的使用，可以影响与母牛发情期有关的内分泌的模式，因此可提高母牛的繁殖性能；盐霉素和阿伏菌素等抗生素可明显提高猪对赖氨酸的消化力，从而提高对蛋白质的利用；阿伏菌素、杆菌肽、林可霉素、普鲁卡因青霉素、维吉尼霉素等抗生素在亚治疗剂量时可以影响胆汁酸转化酶的活性，而这种酶活性的降低与动物的生长有直接的关系。以上是目前有关材料中的一些对抗生素作为饲料添加剂的作用机理的有关论述。不可否认，抗生素对微生物的抑制作用是抗生素作为饲料添加剂促进动物生长和提高饲料利用率的主要作用之一，但显然不能成为作用的全部。因为抗生素作为饲料添加剂应用时除对患病
10、动物有作用外，对未受病原微生物感染的动物同样具有促生产作用。这说明抗生素本身除抗菌作用外，确实具有促进动物生长的特殊作用。在上面论述的作用中，确实有很大一局部是与抗菌无关的作用。而对这方面作用恐怕从抗生素作为一种生物大分子以及次级代谢产物为出发点来考虑会更合理一些。一般来说，抗生素的分子量都比拟大，而且是微生物在代谢中所产生的次级代谢产物，也即是与微生物的生命所必须的正常生理代谢(初级代谢)完全无关的一种代谢产物，而且它对微生物的生理活性有抑制力，在动物体内，它可能会产生以下影响：(1)作为一种异体生物大分子，抗生素无疑对动物机体的免疫系统是一种刺激，这种刺激将使动物的各种生理活动加强或加速，
11、从而到达促进生长的效果。(2)在动物生长发育的生理代谢过程中，可能也存在着某些类似于微生物次级代谢的“旁路代谢，这些代谢的产物与动物生长发育无关，因而造成营养成分的浪费。抗生素作为次级代谢产物，将会对上述的“旁路代谢起到一种反响阻遏和反响抑制的作用，促使其进展初级代谢，提高了营养成分的利用率和初级代谢的强度。(3)从抗生素的抗菌作用机理中可以看出，尽管抗生素对微生物和动物机体的作用具有一定的特异性和“差异毒力，但对动物机体能造成影响是不容置疑的，这就是抗生素的所谓毒性或副作用。当将这种对机体细胞损坏的副作用控制在一定的限度内，并持续下去，就不但不会对机体造成损害，反而会促进动物机体细胞加速代谢
12、和增值以抵抗这种不良作用，其结果仍然是促进了动物的生长。我们花这些篇幅来讨论抗生素作为饲料添加剂的作用机理，不但具有理论意义，更具有重要的应用意义。它可以指导我们如何去发现更多更好的饲料添加剂，以及如何更加合理地使用它们。由此可以为研究工作者提出如下研究内容：(1)抗生素的抗菌性能所必需的化学构造是否为其促生长作用所必需(2)假设抗生素的抗菌作用确实不是其促生长作用所必需，那么，抗生素的哪局部化学构造是促生长作用所必需的呢(3)抗生素促生长作用的化学构造有何特点，也即其构效关系如何上述假设的问题有很重要的现实意义。如果证实抗生素的促生长作用确实与其抗菌作用没有必需的联系(这种结果的可能性非常大
13、)，今后就可以有针对性地进展促生长抗生素产生菌的寻找和研究了，而不是现在许多人所做的，从已发现的抗生素中去寻找其促生长作用。例如，我们知道抗生素可通过降低胆酸水解酶的活性而促进动物的增重和提高饲料转化率，我们就可以通过寻找胆酸水解酶的抑制物来代替上述抗生素的使用。从自然界中寻找和发现单纯促生长的抗生素显然要比寻找抗菌抗生素容易得多。更重要的是，寻找专用的促生长抗生素也是饲料添加用抗生素今后开展的方向。因为它可以减少耐药菌发生的时机，从而延XX疗用抗生素的使用寿命。 四、存在的问题 如前所述，抗生素作为饲料添加剂使用已有40多年的历史，由于其明显的应用效果，开展速度相当快。据有关材料，到目前仅在
14、我国平均每年约有6000t的抗生素用作饲料添加剂。随着抗生素作为饲料添加剂使用的日益增加，也出现了反对将抗生素作为饲料添加剂使用的意见，而且这种反对意见在近年愈加强烈。持反对意见的主要是从事医用抗生素研究和应用的人员。他们认为对食用动物长时间低剂量地使用抗生素，无论用作饲料添加剂还是预防用药，都比短时间大剂量治疗用药更会引起生态环境对耐药菌的筛选，并且细菌中耐药基因可以在人群中细菌、动物群中细菌和生态系统中细菌间互相传递，由此可导致致病菌产生耐药性，从而引起人类和动物感染疾病治疗的失败。事实上，自从抗生素被发现以来，其使用寿命确实变得越来越短。在青霉素刚进入临床应用时，其使用剂量仅为几，十个单
15、位，到6070年代，青霉素在医用临床上的一般肌肉注射治疗剂量为10万单位，随着青霉素应用的更加普及，其使用剂量不得不迅速增大。到目前，临床上使用80万单位的肌肉注射剂量进展治疗，效果甚至还不如从前。在不断出现的新抗生素中，临床使用寿命均变得越来越短。这种现象的出现，使得临床上对新抗生素的需求越来越大。由于发现一种新抗生素所需的投入非常巨大，这种现象造成了经济上的极大损失。况且，随着新抗生素的增加，发现新抗生素的难度已变得越来越大。 尽管许多人对抗生素作为饲料添加剂的使用可加速其耐药菌的出现这一观点持认可态度，但尚缺乏足够的直接证据来证明这种危害的存在。而且对这种影响和危害到底有多大，是否应取消
16、抗生素作为饲料添加剂使用的看法尚不一致。但目前普遍出现的抗生素及抗生素饲料添加剂滥用现象确实应当引起人们的重视。例如，我国农业部在1989年1月曾公布了饲料药物添加剂品种及使用规定，在规定中只有拉沙里菌素钠、莫能霉素、盐霉素、越霉素A、杆菌肽锌、北里霉素、硫酸黏菌素、恩拉霉素和维吉尼霉素这些非医疗用抗生素可作为饲料添加剂。但实际上，其他一些抗生素，如金霉素和土霉素也被作为饲料添加剂广泛使用。1997年9月，农业部又制定了允许作饲料药物添加剂的兽药品种及使用规定，增添了马杜拉霉素铵、甲基盐霉素钠、XX霉素钠、潮霉素B、黄霉素、金霉素、土霉素以及硫酸泰乐菌素。但仍有规定之外的抗生素被使用者作为添加剂使用。特别是那
