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1、第十四章 固有免疫系统及其介导的免疫应答固有免疫系统(innate immune system)是生物体在长期种系 进化过程中逐渐形成的天然免疫体系，主要由组织屏障、固有免 疫细胞和固有免疫分子组成。固有免疫应答( innate immune response)是指机体固有免疫细胞和分子在识别病原体及其产物 或体内衰老损伤、畸变细胞等抗原性异物后，迅速活化有效吞噬 杀伤、清除病原体或体内“非己”抗原性异物，产生非特异性免疫 防御、监视、自稳等保护作用的过程，又称非特异性免疫应答nonspecific immune response)。第一节 固有免疫系统的组成一、组织屏障及其作用(一)皮肤黏膜
2、屏障皮肤黏膜及其附属成分所组成的物理、化学和微生物屏障是机体阻挡和抗御外来病原体入侵的第一道防线。1.物理屏障由致密上皮细胞组成的皮肤和黏膜组织具有机械屏障作用，可有效阻挡病原体侵入体内。呼吸道黏膜上皮细 胞纤毛定向摆动及黏膜表面分泌液的冲洗作用，均有助于清除黏膜表面的病原体。2.化学屏障皮肤和黏膜分泌物中含多种杀菌、抑菌物质如皮脂腺分泌物中的不饱和脂肪酸，汗液中的乳酸，胃液中的胃酸，多种分泌物中的溶菌酶、抗菌肽和乳铁蛋白等），可形成 抗御病原体感染的化学屏障。3.微生物屏障 寄居在皮肤和黏膜表面的正常菌群，可通过 竞争结合上皮细胞、竞争吸收营养物质和分泌杀菌、抑菌物质等 方式抗御病原体的感染
3、。例如：唾液链球菌产生的 H2O2 可杀伤 白喉杆菌和脑膜炎球菌；大肠埃希菌产生的细菌素对某些厌氧菌 和 G+ 菌具有抑杀作用。临床长期大量应用广谱抗生素，可抑制和 杀伤消化道正常菌群，导致耐药性葡萄球菌或白色念珠菌大量生 长，可引发葡萄球菌或白色念珠菌性肠炎。（二）体内屏障 病原体突破局部固有免疫细胞和分子防御体系进入血液循 环时，体内血脑屏障或血胎屏障可阻止病原体进入中枢神经系统或胎儿体内，从而使机体重要器官或胎儿得到保护。1.血脑屏障由软脑膜、脉络从毛细血管壁和毛细血管壁外覆盖的星形胶质细胞所组成。其结构致密，能阻挡血液中病原体 和其他大分子物质进入脑组织及脑室。婴幼儿血脑屏障发育不完善
4、，易发生中枢神经系统感染。2.血胎屏障由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同构成。此屏障不妨碍母子间营养物质交换，但可防止母体内病原体和有害物质进入胎儿体内。妊娠早期（3 个月内） 血胎屏障发育尚未完善，孕妇若感染风疹病毒和巨细胞病毒等 可导致胎儿畸形或流产。二、固有免疫细胞及其作用固有免疫细胞主要包括单核/巨噬细胞、中性粒细胞、树突状 细胞、NK细胞、NKT细胞、y6T细胞、B1细胞、肥大细胞、嗜碱 性粒细胞和嗜酸性粒细胞等。固有免疫细胞不表达特异性抗原识 别受体，可通过模式识别受体或有限多样性抗原识别受体对病原 体及其感染细胞或衰老损伤和畸变细胞表面某些共有特定表位 分子的识别
5、结合，产生非特异性抗感染抗肿瘤等免疫保护作用， 同时参与适应性免疫应答的启动和效应过程。(一) 模式识别受体和病原体相关模式分子模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR)是指存在 于吞噬细胞和树突状细胞等多种免疫细胞膜表面、胞内器室膜上 和血清中的一类能够直接识别病原体及其产物或宿主凋亡细胞 和衰老损伤细胞表面某些共有特定分子结构的受体。膜型PRR主 要包括：甘露糖受体(mannose receptor，MR)能识别表达于 细菌、真菌(如分枝杆菌、克雷伯菌、卡氏肺孢菌、酵母菌等) 细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基。 清道 夫受体(scave
6、nger receptor，SR)可识别G-菌脂多糖、G+菌磷壁 酸、衰老损伤细胞表面乙酰化低密度脂蛋白和凋亡细胞重要指标 磷脂酰丝氨酸。Toll样受体(Toll like receptor，TLR)家族 包括 11 个成员，其中 TLR1、 2、 4、 5、 6 表达于细胞膜上， TLR3、 7、8、9表达于胞内器室如内体/溶酶体膜上。分泌型PRR存在于 血清中，主要包括甘露糖结合凝集素和 C 反应蛋白等急性期蛋 白。病原体相关模式分子（pathogen associated molecular patternPAMP）是指某些病原体或其产物所共有的高度保守、可被模式识 别受体识别结合的特定
7、分子。PAMP种类有限，在病原微生物中 广泛分布而不表达于正常组织细胞表面。因此固有免疫细胞可通 过PRR对PAMP的识别，区别“自身与“非己，并对病原体及其 发生应答。分泌型PRR能够识别结合病原体微生物表面的甘露糖 残基或磷酰胆碱，并通过激活补体产生溶菌和调理作用，发挥抗 感染免疫效应。（二）吞噬细胞吞噬细胞（phagocyte）包括血液中的单核细胞、中性粒细胞 和组织器官中的巨噬细胞。单核细胞（monocyte）约占血液中白 细胞总数的 3%8%，胞质富含溶酶体颗粒，其内含过氧化物酶、 酸性磷酸酶和溶菌酶等多种酶类物质。单核细胞在血液中短暂停 留（1224 小时），进入表皮棘层分化为朗格
8、汉斯细胞，进入组织 器官分化为巨噬细胞。1巨噬细胞（macrophage, Md） 由定居和游走两类细胞 组成：定居在不同组织中的Md有不同的命名，如肝脏中的库普 弗细胞、中枢神经系统中的小胶质细胞、骨组织中的破骨细胞。 游走巨噬细胞广泛分布于结缔组织中，寿命较长（可存活数月）， 胞质内富含溶酶体颗粒及其相关的酶类物质，具有很强的变形运 动和吞噬杀伤、清除病原体等抗原性异物的能力。（1）巨噬细胞表面的受体：mo表面具有多种模式识别受 体、调理性受体和细胞因子受体。模式识别受体主要包括甘露糖 受体、清道夫受体、Toll样受体等，它们可介导Md对病原体的 吞噬作用。调理性受体主要包括IgG Fc受
9、体（FcYR）和补体受 体 C3BR/C4bR，它们可通过抗体-FcyR、C3b-C3bR 或 C4b-C4bR 的 结合方式，促进M对抗体结合或C3b、C4b黏附的病原体的吞 噬作用。M表达多种与其趋化和活化相关的细胞因子受体，如 单核细胞趋化蛋白-1受体（MCP-1R）、巨噬细胞炎症蛋白-1a/B受 体（MIP-1a/B R）和IFN-y、M-CSF、GM-CSF等细胞因子的受体。 在上述趋化/活化性细胞因子作用下，大量游走M被吸引募集 到感染或炎症部位并被活化，使其吞噬杀菌和分泌功能显著增强 有效发挥抗感染免疫作用。（2）巨噬细胞的主要生物学功能1）杀伤清除病原体：M通过以下两种途径杀伤
10、摄取的病原 体： 氧依赖性杀菌系统包括反应性氧中间物和反应性氮中间 物的杀伤作用：前者是指在吞噬作用激发下使细胞膜上还原型辅 酶I /II及分子氧活物，生成超氧阴离子，游离羟基、过氧化氢和 单肽氧产生杀菌作用的系统；后者是指M活化后产生的诱导型 一氧化氮合酶，在还原型辅酶II或四氢生物蝶吟存在条件下，催 化L-精氨酸与氧分子反应，生成一氧化氮产生杀菌和细胞毒作用 的系统。氧非依赖杀菌系统包括：胞内乳酸累积形成对病原体 具抑杀作用的酸性环境；溶酶体内溶菌酶破坏细菌壁肽聚糖产生 的杀菌作用；抗菌肽等阳离子蛋白和多肽对病原体的裂解破坏作 用。杀伤破坏的病原体在吞噬溶酶体内蛋白酶、核酸酶、脂酶和 磷酸
11、酶等多种水解酶作用下，可进一步消化降解。2）杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞：M接受Th细胞反馈 刺激和被LPS或IFN- Y、GM-CSF等细胞因子激活后，可有效杀 伤胞内寄生菌和某些肿瘤细胞。M还能通过ADCC效应杀伤肿 瘤和病毒感染的靶细胞。3）参与炎症反应：感染部位产生的MCP-1、GM-CSF和IFN- Y等细胞因子可募集和活化M；活化M又可通过分泌MIP- 1a/队MCP-1、IL-8等趋化因子和IL-1等促炎细胞因子或其他炎 性介质参与和促进炎症反应。4）加工提呈抗原启动适应性免疫应答：M是专职性抗原提 呈细胞（APC）,可将摄入的外源性抗原加工处理为具有免疫原性 的小分子肽段，并以
12、抗原肽-MHC II类分子复合物的形式表达于 细胞表面,供抗原特异性CD4+T细胞识别，增强适应性免疫应答。 M也可将摄入的外源性抗原通过交叉抗原途径，以抗原肽-MHC I类分子复合物的形式表达于细胞表面，供抗原特异性CD8+CTL 识别，增强 CTL 的杀伤效应。5）免疫调节作用：活化M可分泌多种细胞因子发挥免疫 调节作用。例如：IFN- Y可上调APC表达MHC分子，增强抗原 提呈能力；IL12、IL-18可促进T细胞增殖分化，增强NK细胞杀 伤活性，促进Th1分化；IL-10可抑制M和NK细胞活化，下调APC表达MHCll类分子和共刺激分子。2中性粒细胞（neutrophil） 约占白细
13、胞总数60%70%,其 产生快（1X107个/分钟），存活期仅23天。中性粒细胞胞质颗 粒中含有髓过氧化物酶（myeloperoxidase, MPO）、酸性磷酸酶、 碱性磷酸酶、溶菌酶和防御素等杀菌物质。中性粒细胞主要通过 氧依赖和氧非依赖系统杀伤病原体,此外还有巨噬细胞所不具备 的由MPO与过氧化氢和氯化物组成的MPO杀菌系统。中性粒细 胞表达多种趋化因子受体（IL-8R、C5aR）、模式识别受体和调理 性受体,具有很强的趋化和吞噬能力,可迅速穿越血管内皮细胞 进入感染部位，吞噬杀伤病原体；亦可通过调理作用或ADCC作 用使其吞噬杀菌能力显著增强或使某些病原体感染的组织细胞 裂解破坏。（三
14、）树突状细胞骨髓来源的树突状细胞（DC）分为两类：1经典DC （eDC） 以往所指的髓样DC即指cDC,其中朗格 汉斯细胞等未成熟髓样DC高表达TLR、调理受体和趋化因子受 体，而低表达MHCII类分子和共刺激分子；它们摄取加工抗原能 力强，而提呈抗原、启动适应性免疫应答能力弱。未成熟DC摄 取病原体等抗原性异物后开始迁移,进入外周免疫器官后发育成 熟。成熟DC高表达MHCII类分子和共刺激分子，可有效提呈抗 原、激活初始T细胞启动适应性免疫应答。2.浆细胞样 DC(plasmaeytoid DC，pDC) pDC 低表达上述 受体和分子，但其胞质器室膜上高表达TLR7和TLR9，可识别病 毒
15、核酸产生大量I型干扰素(IFN- a /IFN- B),在机体抗病毒固有 免疫应答中发挥重要作用。(四) 自然杀伤细胞自然杀伤(natural killer, NK)细胞来源于骨髓淋巴样干细胞， 其分化、发育依赖于骨髓微环境，主要分布于骨髓、外周血、肝 脏、脾脏、肺脏和淋巴结。目前将具有TCR-、mlg-、CD56+、CD16+ 表型的淋巴样细胞鉴定为人NK细胞；NK1.1和Ly49是小鼠NK 细胞表面特征性标志。NK 细胞不表达特异性抗原识别受体，而是通过表面活化性 受体和抑制性受体对“自身”与“非己”进行识别，并直接杀伤某些 肿瘤和病毒感染的靶细胞。 NK 细胞表面具有 IgG Fc 受体
16、，也可 通过 ADCC 作用杀伤肿瘤和病毒感染等靶细胞。 NK 细胞表达多 种与其趋化和活化相关的细胞因子受体，可被招募到肿瘤和病毒 感染部位，在IFN- Y和IL-12等细胞因子作用下活化，使其抗肿 瘤、抗病毒作用显著增强。活化NK细胞还可通过分泌IFN- Y和 TNF- a等细胞因子发挥免疫调节作用。1.NK细胞杀伤活化受体和杀伤抑制受体NK细胞表面具有 两类功能截然相反的受体：一类受体与靶细胞表面相应配体结合 后，可激发 NK 细胞产生杀伤作用，称为杀伤细胞活化受体；另 一类受体与靶细胞表面相应配体结合后，可抑制NK细胞产生杀 伤作用，称为杀伤抑制受体。(1)识别MHC I类分子的活化或抑制性受体：NK细胞表达 多种以经典/非经典MHC I类分子为配体的受体，包括两种
