《晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式的判别和后续管理--吴一龙教授文章中文版》由会员分享，可在线阅读，更多相关《晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式的判别和后续管理--吴一龙教授文章中文版（8页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、晚期非小细胞肺癌EFR临床失败模式的鉴别和后续管理背景晚期非小细胞肺癌行表皮生长因子受体络氨酸激酶克制剂治疗失败后的体现各异，目前还没有数据对其进行分类和辨别。本研究把EGFR-KI临床失败模式进行分类，探讨其对后续管理及预后的意义。措施： 研究纳入227例EGFR-TKI治疗失败的NSLC病例,其中1例参与临床实验的患者作为训练集以建立基于临床因素的鉴别模型,余下07例常规病例作为验证集。对肿瘤组织行EGR突变检测及c-MET基因扩增检测。用Kaplan-Meier法比较不同失败模式之间的生存差别。成果:肿瘤控制时间、症状改善及肿瘤负荷演变等三个因素确立为失败模式的分类参数。对验证集的分类精
2、确率为8.%。研究人群划分为三种失败模式:77.3% （130227）为爆发进展，18.%(4/227)为缓慢进展。4.2%（5527)为局部进展。无进展生存期在爆发组、缓慢进展组及局部进展组分别为9、12.9和9.2个月，(p=07)。总生存期在各组分别为17.、39.4和23.个月(p0.001）.缓慢进展组中继续使用GTKI的总生存期优于切换到化疗(3.4对17.个月，p.02)不同亚组间EFR突变及c-ET基因扩增未见记录学差别。结论 晚期非小细胞肺癌EGF-TKI临床失败模式鉴别有助于优化后续管理及预测生存获益。引言：表皮因子受体络氨酸激酶克制剂吉非替尼和厄洛替尼在晚期非小细胞肺癌F
3、R突变患者治疗中显示出了良好的疗效。迄今，共6项大型临床研究显示,在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌一线治疗中EGFR-TI药物较化疗明显提高了缓和率和无进展生存期。但是，多数患者在一段时间后会对K药物产生耐药。目前,耐药的因素重要归结于T790M突变和c-MET基因的扩增。对于获得性耐药在国际上已有了明确的临床定义,而不是根据于耐药的有关基因。对于EGFRI治疗失败后的患者的状况已有了零散的报道,涉及疾病进展后的迅速恶化,脑转移发生率提高等等。但还缺少系统性的临床模型来预测。对于EGFTKI失败后的治疗是目前的一种难点。还缺少有关的分子标志物指引患者的后续治疗。而目前细胞毒药物是一般的治疗手段
4、,研究显示,化疗能较单纯最佳支持治疗明显提高患者的S(1个月对3.8个月)和FS时间（3.对1.个月)。部分患者在获得性耐药后仍然也许对TKI药物获益。有两个研究显示，对于既往TI药物获益的患者疾病进展后再次使用KI药物能使部分患者获益并延缓疾病的进展。目前为止,我们还不能明确,对于TKI治疗失败的患者中使用化疗还是继续TKI治疗能使患者更多获益。本研究假定EGF-TKI药物失败后的治疗的鉴定可以根据患者的某些临床特性进行分类,回忆性探讨根据这些临床模型进行分类后的可行性及这些分类模式与患者预后和基因型的关系。2 材料与措施研究人群选择6月到8月在广东省人民医院就诊的病理明确的7例晚期非小细胞
5、肺癌患者。最后随访日期为2月27日。120例患者来自TRU,IPASS,OPIMAL及CN0901研究。其他07例患者接受常规的治疗。肿瘤病理类型根据世界卫生组织的分类原则。 肿瘤的疗效评估根据RECIS原则。所有患者服用KI的时间不小于个月。每6到8周进行一次疗效评估。患者的临床信息来组广东省肺癌研究所的临床电子数据库。临床标本来自于肺癌研究所的标本库。该研究经广东省人民医院伦理委员会批准。所有患者均签订了知情批准书。研究设计基于Jackman的有关ER-TKI药物获得性耐药的定义、RCST原则及新的肺癌分期,肿瘤控制时间、症状改善及肿瘤负荷演变等三个因素作为本研究的群变量。肿瘤控制时间定义
6、为自基线开始到肿瘤初次进展的时间。肿瘤负荷演变根据靶病灶的倍增时间和最后两次评估时的非靶病灶的的进展。非靶病灶的进展定义为既往存在的病灶的进展和胸腔内新病灶的浮现、胸腔外病灶的进展或胸腔积液浮现。每次进展评估为1分。根据非靶病灶进展的数量评分为1-4分。临床症状根据6项来界定，咳嗽、咳血、胸痛、发热呼吸困难及转移病灶的有关症状。无症状评为分，既往症状稳定为1分,既往存在的症状恶化或新发病灶定义为2分。症状持续时间、靶病灶的倍增时间和非靶病灶的评分三个因素纳入的三维散点图中建立一种分类模型。临床症状和肿瘤负荷和建立的散点图都根据贝叶斯鉴别式分析。根据这个模型的成果可以将TKI治疗失败后分为三个模
7、型 爆发性进展、缓慢进展和局部进展。临床因素、基因型、和后续治疗同样进行分析。EGR和CET分析GFR 18到2位点的突变分析采用直接测序法。采用实时定量PR措施在耐药患者中进行c-MET基因扩增分析。记录分析卡方或Fiher精确检查用于数据比较。无进展生存期(P)定义为自TKI开始到初次进展或任何因素死亡的时间。TKI进展后生存时间定义(S)为自TKI进展到任何因素死亡或末次随访时间。总生存时间（OS)定义为TK开始到任何因素死亡或末次随访。生存分析采用Kan-eier法。不同组间的生存分析的比较采用Lo-rnk法。多因素CX回归用于评价PFS和OS有关的因素。P0.0定义为有记录学差别。
8、成果3.1三种失败模型的定义120例患者（训练集）和10例患者（验证集)通过三维散点图进行分析。在训练集中,疾病爆发、缓慢进展和局部进展患者的疾病控制时间分别为9.1个月、25个月和7.6个月（p=0.001)。三组的肿瘤倍增时间为.2个月、13个月和6.9个月(p=.001）。评分不小于分的患者在爆发组患者的比例为7.5%,在缓慢进展的患者中占23.3%,在局部进展组中的患者比例为3.2。非靶病灶的评分在三组患者中差别同样明显(0001)。以上因素在验证集的三组患者中差别明显。肿瘤控制时间（p=0.00）,肿瘤倍增时间(p.001）,非靶病灶评分(p0.001)。上面的三个因素和临床症状采用
9、贝叶斯鉴别式分析。不同组间的鉴别公式如下：爆发组(Di)-16.19+039X0.4+3.05Z+.03S(症状),缓慢进展组(Dis) 16.+0.5X+.98y+20Z+5.30S,局部进展组Dis=-10.2X+0.52y+6+.00S症状量化在疾病爆发组较缓慢进展和局部进展组高（p.001）。基于以上成果,三组模型得到证明。爆发组显示肿瘤控制时间短，靶病灶倍增时间短,进展有关的症状恶化快。缓慢进展组显示肿瘤控制时间长,靶病灶倍增时间长。持续症状获益。局部进展则在肿瘤控制时间、靶病灶倍增时间等方面在两组之间。3.2 患者一般特性22例患者分为三个组，其中130例患者为迅速进展，4例患者为
10、缓慢进展。55例为局部进展。三组患者在性别、年龄、吸烟史、PS评分、疾病分期、临床实验的比例、TK治疗时间等方面均无差别。77的患者为女性。96.5%的患者为期。93的患者一线使用了TKI药物。对于TKI失败后的治疗方面,缓慢进展和局部进展的患者多继续接受TKI治疗,而迅速进展的患者一般选择换用化疗（p0.00)。EFR突变和cMET基因扩增。共例患者进行了EGR突变分析。例为野生型。2例为外显子突变,90例为9外显子缺失,例为0外显子T70M突变,9例为外显子的突变。1例为18和21外显子双突变。突变类型在三组间无明显差别（p=01)。8例患者在KI耐药的患者中进行，25例患者为T9突变,2
11、8例评估了患者的cME基因的扩增。其中2例患者浮现了扩增。无论是T70M还是c-MET的扩增在三组间均无差别（p=.69和.1)。3.3 不同模型的生存分析三组中的PF时间具有明显记录学差别(p=0.07) 中位F时间在三组中分别为12.9、9.3和9.2个月。（.011）.爆发组和缓慢进展组的F时间无明显差别（p=.95)。自初次进展后到死亡的时间在三组间有明显差别（p001)缓慢进展组的中位PP较局部进展组明显延长(18.4个月对8.7个月,p=0.0）。迅速进展组较局部进展组的中位PPS明显缩短（8.7个月和5.1个月，p00），进展后仅接受最佳支持治疗的患者，在缓慢进展组中位PP最长(
12、p0.04）。中位O在三组中具有明显差别（p.1)。缓慢进展组的中位较局部进展组长(29.个月对2.1个月,p.003).局部进展组较迅速进展组明显延长（23.个月对17.1个月，p=0.018）.对TI耐药的迅速进展组的患者继续K治疗和换用化疗两者的生存时间具有边沿记录差别(18.个月对3.个月, p=07). 在缓慢进展组中，继续TKI治疗较换药化疗中位生存时间明显延长（39.个月对17.8个月，p=0.0),在局部进展的患者中,换用化疗和继续TKI治疗两组的生存时间相近(236个月对237个月,p=66）。对K治疗进展后仅接受最佳支持治疗的患者，缓慢进展组的生存时间最长（0.001)。C
13、OX比例风险回归分析将227例患者的年龄、性别、吸烟史、S评分、分期、病理、TKI治疗时间、失败模型、EGFR突变等因素纳入PFS的COX多因素分析中。成果显示,在缓慢进展组中风险比较迅速进展组低(=.7,=.001),局部进展组也较迅速进展组低（HR=0，p=0014），对O的多因素分析发现，在缓慢进展组中风险比较迅速进展组低(H=266,p0.0）,和局部进展组（R0.29,p=0.007), 局部进展组患者的死亡风险明显低于迅速进展组（H=062，p=0018)。讨论：本研究显示,可以根据肿瘤控制时间、症状改善及肿瘤负荷演变等三个因素将晚期非小细胞肺癌EGR-TK治疗失败后的患者预后纳入
14、三个模型中。在目前临床实践中,肿瘤缓和一般根据ECIST原则来评估,肿瘤负荷则根据靶病灶和非靶病灶来评估。进展的原则则根据末次随访时患者的最佳缓和状况。然而,ECIS原则并不能反映EGRTKI治疗失败后的疗效鉴定，在爆发组或缓慢进展组TKI治疗进展后的疾病的迅速恶化是目前临床治疗的难点。肿瘤的倍增时间被用来评估肿块生长的一种重要参数。在肺癌中，倍增时间长一般和预后较好有有关性。我们一般通过评估靶病灶的倍增时间来衡量肿瘤生长状况。肿瘤倍增时间不同归入不同类别中。倍增时间长的患者为肿瘤进展缓慢。本研究中将非靶病灶进行评分后纳入分析中重要考虑肿瘤的扩散和转移限度往往和预后有关。迅速进展的患者评分较高
15、,一般这部分患者肿瘤负荷迅速增长，局部进展的患者非靶病灶评分较低。往往波及的肿瘤进展部位较少。这部分患者病灶一般可以被一种放射野包绕，可以通过放疗等局部治疗方式解决。不同的失败模型往往显示患者的临床症状分类不同。因此,将症状纳入模型中也有一定的意义。本研究显示，验证集和训练集的一致性达到了8.9%,目前有关TK治疗失败后的耐药基因还没有完全弄清晰,因此,基于非基因型指引的TKI治疗失败后的预测模型的建立可以更好的指引临床。本研究中，在三组患者中,无论是PS评分、性别还是EGR突变均无明显差别。生存分析发现，在缓慢进展组患者中中位FS较爆发组和局部进展组明显延长。中位PPS和S在缓慢进展组同样长于爆发组。据我们所知,本研究是第一种显示TKI失败模型可以有效预测晚期非小细胞肺癌预后的临床研究。该模型可以有效弥补临床中Jckmn获得性耐药的定义。尽管有研究指出，T79突变也许是患者一种独立的预后因素。但，本研究
