类风湿性关节炎

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1、类风湿性关节炎类风湿性关节炎 （1） 北京医科大学人民医院风湿免疫科 栗占国 课前问答：以下关于结缔组织病（ CTD ）特点错误的：A 属自身免疫病， 曾称胶原病 B 以血管和结缔组织 慢性炎症的病理改变为基础 C 病变累及多哥系统多个 系统，临床个体差异甚大 D 对糖皮质激素治疗没有反应 类风湿性关节炎（ rheumatoid arthritis ， RA ）是一种全 身性的自身免疫病，其特征是慢性的炎性关节病变，并伴有 全身多个系统受累。未经系统治疗的类风湿性关节炎可反复 迁延多年，最终导致关节畸型、功能丧失。近年来，自身抗 原、病毒感染、HLA-DRB 1、T细胞受体（TCR ）以及细胞

2、 凋亡等方面的研究为类风湿性关节炎的发病机制提供了重 要线索。 HLA-DR 及 TCR 多肽、基因治疗、疫苗以及一 些中药制剂的研究则预示着类风湿性关节炎治疗的方向。本 文基于近年来的研究进展，从免疫学的角度对类风湿性关节 炎的发病机理、诊断及治疗进行讨论。发病机理 类风湿性关节炎在世界各地的各个种族均有发病，无明 显地域性差异。 其发病率为 0.1%-0.2 （男）和 0.2%-0.5 （女）左右，而患病率为 0.2%-0.5 （男）和 0.5%-1.5 （女）。然而，在北美印第女人的 Pima 、Yakima 和 chippewa 部落，类风湿性关节炎的患病率为 5 左右。本病可发生在

3、任何年龄， 但在 40 一 50 岁后更为常见。 纵观近年来的大量 研究，类风湿性关节炎的发病可能是一个受抗原驱动的激发链锁反应 式的病理过程。 感染、 分子模拟及自身免疫反应 是类风湿性关节炎发病及迁延的中心环节。而遗传、内分泌 及环境因素等则增加了类风湿性关节炎的易感性。 一、 感染因素类风湿性关节炎的发病和分布不具有典型的感染性疾 病的流行病学特征。但这并不能排除感染是类风湿性关节炎 诱因的可能性，因为感染因子可能引起携带某种基因的易感 个体患病。虽然感染与类风湿性关节炎发病的因果关系尚无 肯定的结论，但是，许多研究从滑膜组织中分离到了病原体 或其基因。并已证实滑膜或软骨中有某些病原的基

4、因序列。 变异变形杆菌（ Proteus mirabilis ）和结核分枝杆菌 （ mycobacterium tuberculosis ）可能是与类风湿性关节炎 最为相关的两类细菌。 前者的菌体表面抗原与 HLA 一 DR4 ， 以及11型胶原al链有相同序列1。后者中的热休克蛋白 （HSP ）65 含一段与软骨中一种糖蛋白同序的氨基酸2。这些细菌可能借助菌体蛋白与患者自身蛋白的交叉免疫反 应而致病。在病毒感染与类风湿性关节炎的关系中，以 EB病毒的研究最多，主要集中在 EBV 抗体、基因检测及 EBV 抗原与DRpl共同序列的关系三个方面。与正常人相比，类 风湿性关节炎患者血清中可检出较高

5、滴度的多种 EBV 抗体。 然而， EBV 感染率在正常人与类风湿性关节炎却无明显区别， 许多人认为，类风湿性关节炎患者的高滴度 EBV 抗体可能 是继发现象。 但是，对类风湿性关节炎相关核抗原 （ RANA ） 的研究表明，这种与 EBV 有关的抗体的阳性率及滴度在类 风湿性关节炎患者均明显高于其它自身免疫病及正常人。提 示 RANA 很可能是一种与类风湿性关节炎有交叉反应的 EBV 特异性抗原。细小病毒 B19 与类风湿性关节炎的关系众说不一。 有人发现 77的类风湿性关节炎患者滑膜中 有 B19 基因。 100 的活动性滑膜炎的滑膜组织表达 B19 抗 原 VP 一 1， OA 及健康对

6、照组无 VP1 表达。这些结果表 明B1 ,可能在类风湿性关节炎的致病中发挥了作用4,5。但是， B19 感染是类风湿性关节炎的诱因还是继发于类风湿性 关节炎尚待研究证明。其它与类风湿性关节炎有关系的病毒，包括 CMV 、肝炎病毒及多种逆转录病毒，如 I 型人 T 细胞病毒 HTLA-1 、I 型和 II 型人免疫缺陷病毒 （ HIV-1 ）等。 但是，迄今为止无确切的证据表明它们在类风湿性关节炎中 有原发性致病作用。二、免疫遗传因素（一） HLA 基因 人类白细胞抗原（ HLA ）由位于第 6 号染色体短臂上的一组多形性基因组成。其表达蛋白 HLA-A 、B、 C 与 B2 巨 球蛋白均为I

7、类抗原。而由单一型的 a链和多形性B链组成 的 DR 、DP、DQ 称为 II 类抗原。 HLA 是在细胞表面表达的 一种跨膜蛋白。 其主要功能是结合抗原， 与 TCR 形成 HLA 。 抗原 TCR 三分子复合物，并激活 T 细胞。在胸腺内， T 细 胞的正负选择取决于抗原或自身抗原与 HLA 分子亲和力的 强弱。亲和力强引起 T 细胞清除（负选择） ；亲和力弱则导 致T细胞的程序死亡；当亲和力适中时，T细胞继续发育成熟并进入外周血循环（正选择） 。这种以 HLA- 抗原（或自身 抗原）的亲和力为主导的 T细胞选择决定了是否有自身免疫 易感性形成。有研究提示，类风湿性关节炎的发病可能与 T

8、细胞负选择的缺陷有关。自 1996 年 stastny 发现 HLA与类风湿性关节炎的关系以来，已经证明HLA - DRB1的多个亚型（血清分型上多为 DR4、 DR1 ）与类风湿性关节炎 有关。而且，不同种族的 DRB1亚型与类风湿性关节炎关系 不尽相同（表 2），70-90%的类风湿性关节炎患者为 DR4和或 DR1 阳性。 在正常人， DR4 或 DR1 的阳性率仅 为 15- 25。同时， HLA- DR4-DR1 ，与关节损害程度、 关节外表现及病程有关。 1978 年 Gregerson 等发现，大多 数与类风湿性关节炎有关的 HLADRB 1、亚型第70 一 74位 氨基酸为一段

9、共同序列称为类风湿性关节炎基因型 ：谷 氨酰胺-赖氨酸精氨酸一精氨酸-丙氨酸-丙氨酸（ Gln-Lys / Arg - Arg 一 Ala Ala , QK/ RRAA ）。（二）TCR无论经抗原提呈细胞（ APC ）提呈的抗原或未经 APC 处理的超抗原，均需与 T 细胞表面上的 TCR 结合后才能激 活T细胞，导致免疫或自身免疫反应的发生。TCR在这一免疫过程中发挥着识别抗原并将信号传入细胞内的作用。研究 表明，类风湿性关节炎滑膜中有大量 T 细胞浸润及明显的 HLA-DR4DR1 表达增强。这种病变特征提示 HLA-抗原 -TCR 分子复合物可能是诱发类凤湿性关节炎的关键6。因此，除 H

10、LA 和抗原外， TCR 和类风湿性关节炎的关系是近 年来颇受注目的研究领域之一。一般认为，在类风湿性关节炎滑膜炎早期可能只有表达某一种TCR的单克隆T细胞的激活和增生。但是，随着淋巴因子、趋化因子的释放， 其它 T 细胞亚型被激活并参与局部的炎症反应。从而导致 T 细胞克隆的增殖。但是，究竟携带哪一类 TCR 的细胞是类 风湿性关节炎的启动 T 细胞尚无结论。综括近年的研究，类 风湿性关节炎的发病介导细胞最可能是携带某类aB TCR勺CD4 阳性 T 细胞。进一步的研究应着眼于早期类风湿性关节 炎患者的TCR表达、TCR /CD3区的分析以及与 T细胞激 活相关分子（如 CD28 ）的关系。

11、由于 T细胞分化过程中， TCR 基因型的形成受到抗原及 HLA 的影响，研究 TCR 表达 与 HLA-DR 的关系将有助于理解 TCR 在类风湿性关节炎的 意义。（三）自身抗体类风湿因子 （RF ）是类风湿性关节炎患者最常见的一种 自身抗体， 包括 IgM 、IgG 、lgA 、IgE 四型。许多研究证明， 类风湿性关节炎的一个重要特征是IgM和IgM RF同时升高，而这种情况在其它风湿病很少见到。用 ELISA 的方法发现， 90以上的类风湿性关节炎患者 lgM RF （+）。6070的 患者IgA、IgG和IgE RF阳性。RF与类风湿性关节炎的滑 膜炎症及关节外病变有关。正常人及淋巴

12、增生疾病也可出现 低滴度的RF。除RF夕卜，类风湿性关节炎病人可有许多其它 自身抗原和抗体。这些抗体可能在类风湿性关节炎发病或病 变演变中发挥作用。抗核周因子，抗RA33 /A2。抗角蛋白及抗 SA 抗体等可能对类风湿性关节炎的诊断有意义。（四）细胞凋亡类风湿性关节炎滑膜中 T 细胞的积聚可能与渗出、 局部 增殖及 T 细胞凋亡减低有关。然而，有的研究发现类风湿性 关节炎滑膜有 Fas 介导的细胞凋亡增强的表现。 类风湿性关 节炎滑膜 T 细胞表达高水平的 Fas 和低水平 Bcl2 ，但是， 对类风湿性关节炎滑膜液的研究并未发现细胞凋亡增强。一 般认为， 这种关节内无 T 细胞凋亡增强的情况

13、可能与滑膜内 T 细胞表达 Fas-L 降低有关 7 。 病理学特征滑膜病变是类风湿性关节炎的显著特点之。主要表现 为滑膜的水肿。肥厚和增生。纤维母细胞之血管增生。纤维 蛋白原沉积等。这些变化的轻重依病程而异。滑膜水肿和纤维蛋白原沉积是类风湿关节炎的最早期变化。在临床上则表 现为类风湿性关节炎受累关节的肿胀。在类风湿性关节炎的 慢性阶段， 滑膜以增生为主。 A 型（类巨噬细胞） 及 B 型（类 纤维母细胞）滑膜细胞均有增生，但前者尤为明显。研究表 明， PCNA 及 c-myc 可能与滑膜细胞的增殖有关。 类风湿性 关节炎的滑膜下层可有大量的 T细胞（CD4 +细胞为主）、B 细胞，巨噬细胞及

14、浆细胞浸润。滑膜也可有局灶性类肉芽肿 样病变，并有多核巨细胞。多数类风湿性关节炎滑膜中淋巴 细胞的分布类似淋巴结内的特征。一般认为，与CD4 + T细胞相比，滑膜内CD8 + T细胞相对较少。T抑制细胞活性减 低可能与局部 B 细胞浆细胞活性增强及自身抗体合成增多有 关。对T细胞亚型的分析发现， 滑膜内T细胞多有记忆T细 胞的表型。即 CD4、 CD45ROS+ 、 CD29、 CD44+ 、 CDlla /CD18+这些结果提示，滑膜内的T细胞大多曾受抗原驱动， 处于静止 或激活前状态。另一方面，HLA-DR4/DR1 在类风湿性关节炎的表达增强，表明DR4DR1 提呈的抗原直接激活 CD4

15、+T 细胞，从而诱导类风湿性关节炎的发病。 类风湿性关节炎滑膜的另一个病理特征是血管的形成。在组 织学上，血管是一种以血管增生。炎性细胞侵润为特征的肉 芽组织。研究发现，血管翳和软骨交界处可有血管。单个核 细胞、纤维母细胞侵入软骨内，局部蛋白酶增高。因此，可 能与软骨的破坏有关。 随病变进展， 血管翳可逐渐覆盖软骨， 导致其变性、 降解。血管翳的早期多为细胞浸润、 血管增生； 晚期则以纤维化为主，标志着类风湿性关节炎的中、后期变 化。有人称血管翳的这种侵入特点为类肿瘤样病变。血管翳 的生长有其自限性，其原因仍不清楚。 临床表现 类风湿关节炎是一种以关节滑膜炎及系统性血管炎为 特征的全身性疾病。

16、其临床表现多种多样，发病方式也各不 相同。类风湿关节炎的诊断主要依据临床特点、免疫学指标 以及影像学检查对诊断有参考意义。本节着重对类风湿关节 炎的临床表现及特征进行讨论。一、发病方式 类风湿关节炎的发病可急可缓，但多数患者为缓慢发病。 常见的发病形式及特点如下：（一）慢性发病型 超过半数的类风湿关节炎患者呈隐匿性发病。一般历时 数周至数月。该型起病多以全身症状为主，如疲乏、不适或 伴有全身肌肉疼痛。随后出现关节症状，如晨僵。关节疼痛 和肿胀。最初多为非对称性，以后则表现为对称性关节炎。 研究发现，类风湿关节炎的对称性关节受累可能与周围神经 末梢分泌的神经多肽，如 P 物质等有关。（二）急性发病型约 5 -15 的类风湿关节炎患者属急性发病型，尤其多见于老年发病的患者。关节肿痛等症状