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1、药源性疾病一、概念药源性疾病又称为药物诱发性疾病或药物性疾病，是一类由于药物在用于诊 断或治疗疾病时又成为致病因子，引起人体功能的异常或组织结构的损害并且有 相应临床经过的疾病。它一般不包括药物过量导致的急性中毒。药源性疾病是医 源性疾病的最主要的组成部分。事实上，药源性疾病是药物不良反应在一定条件 下产生的后果。二、药源性疾病的流行病学（一）药源性疾病的危害人类对药物不良反应的危害早已有所认识，但对药源性疾病的认识却经历了 一个漫长的过程。直到19世纪末和本世纪初才有关于可疑药物不良反应的正式 调查报告。1880年英国医学杂志报告了用氯仿麻醉可以导致人突然死亡。1922 年英国医学研究会报告
2、了用胛剂治疗梅毒引起黄疸。1935年前后，欧美等地约 有一百万人使用减肥药二硝基酚，结果造成很多人患白内障，又有一万人因此而 失明。30年代磺胺类药物的出现和随后的广泛使用，引发变态反应性多形态药 物性皮炎。40年代后，以青霉素为代表的多种抗生素的研制成功和广泛使用， 引起了多次过敏性休克、第八对脑神经损害、肾损害和骨骼抑制等不良反应。1954 年，法国由于制售一种用于治疗疮疖的药物二碘二乙基锡，结果造成270人中毒， 其中110人死亡。自60年代开始，肾上腺皮质激素在临床上的广泛使用，欧洲、 日本、澳大利亚等国的孕妇因服用沙利度胺治疗妊娠反应，结果造成了 10000 多例海报肢畸形婴儿的悲惨
3、药害灾难，即“反应停事件”，引起了世界各国的极 大震撼和对药源性疾病的重视。于是各国的卫生管理部门纷纷建立了自己的药物 安全机构，1970年国际药物监察制度开始实施。我国卫生部于1989年也建立了 药品不良反应监测中心，制定和推行药物不良反应监察报告制度。（二）影响药源性疾病发生的因素导致影响药源性疾病发生的因素很多，不合理用药和机体易感性是其最主要 原因。临床上不合理用药包括药物的滥用、选药不当、违反用药禁忌症、用法不 合理、无用和配伍错误。在正常用药情况下尚可发生不良反应，不合理用药更导 致对机体的损害。机体易感性则包括种族和遗产多样性、性别因素、年龄因素等。三、药源性疾病的基本类型药源性
4、疾病按病因学可以分为A型药物不良反应和B型药物不良反应两种基 本类型。A型药物不良反应是由药物固有作用的增强和持续发展的结果，是由药物本 身或其他代谢物所引起的，是一种药物在通常剂量下已知药理作用的表现。例如， B肾上腺素受体阻断剂引起的心动过缓，抗凝血药引起的出血，苯二氮卓抗焦虑 药引起的嗜睡等。A型药物不良反应的特点是能够预测的，呈剂量依赖性，发生 率较高但死亡率较低。B型药物不良反应是和药物固有作用无关的异常反应，主 要是和人体的特异体质有关。药物引起的变态反应即属于此类B型反应的特点是 难以预测的，用常规的药理学和毒理学筛选不能发现，和用药剂量无关，其发生 率较低但死亡率高。而根据临床
5、用药的实际情况，可分为四类。A型不良反应引起的药源性疾病， 是临床上最常见的药源性疾病，约占药源性疾病的80%，是由于药物的吸收、分 布，生物转化排泄等药动学的个体差异和机体靶器官的敏感性增高引起的；B型 不良反应引起的药源性疾病是由于药物异常性和机体的遗传、免疫异常性引起 的；长期用药引起的药源性疾病时由于机体额适应性反跳现象引起的；后遗效应 引起的药源性疾病包括致畸、致癌、致突变等。四、药源性疾病的种类（一）神经系统疾病药物对神经系统的影响非常广泛，可在不同程度上干扰神经元、神经胶质、 神经纤维、神经终极和肌肉的功能，引起脑部损害、锥体外系综合征、恶性综合 征、恶性高温、良性颅内高压、头痛
6、、癫痫、脊椎损害、周围神经损害、神经- 肌肉疾病、尿潴留等。药源性脑部损害 比如巴比妥类药物长期使用引起慢性蓄积中毒，一次大剂 量使用可引起急性中毒。麻醉性镇痛药如吗啡、可待因、哌替啶导致呼吸抑制， 久用可成瘾。使用大剂量青霉素尤其在持续静滴2500万U/以上，特别是在肾功 能不佳或老年人，可引起中毒性脑病。某些催眠药、安定药、精神兴奋药如地西 泮（安定）、苯妥因钠、奋乃静、麻黄碱等长期服用也可能形成病态嗜好或习惯 性，如突然停药可产生戒除综合征。肝素、双香豆素、华法林等抗凝剂使用时可使中枢神经系统任何部位发生出血。泛影葡胺、胆影葡胺等造影剂导致脑血管损 害。疫苗注射可引起脑炎性反应等等。药源
7、性锥体外系反应是指药物直接或间接作用于锥体外系通路中的神经递 质，打扰脑内多巴胺和胆碱能的平衡，造成机体运动的不协调，表现为肌肉颤动， 不自主舞蹈样动作、斜颈等锥体外系的症状。临床分四种类型：（一）诱发震颤 麻痹综合征（巴金森氏综合征）；（二）迟发性运动障碍；（三）静坐不能；（四） 肌张力不全综合征。引发的药物有吩噻嗪类药物包括氯丙嗪、奋乃静、丙氯拉嗪， 丁酰苯类药物氟哌啶醇、氟哌利多，其他药如利血平、锂盐、卡比多巴、左旋多 巴、奥沙西泮等。药源性恶性高温是各种麻醉药物（氟烷、甲氧氟烷、环丙烷）引起的严重 的、有时甚至致命的反应。此病的易感性是一种常染色体显性遗传，当特异性素 质个体接受不同类
8、型麻醉药、肌肉松弛剂（琥珀胆碱、加拉碘铵）及其他药物时， 出现持续高温、肌肉颤动、肌强直、肌红蛋白尿。药源性颅内高压 婴幼儿多见，成年人少见，多为良性，及时停药后缓解。 常见的致病药物有哇诺酮类、四环素类，维生素类药物维生素A、维甲酸，激素 类肾上腺皮质激素、口服避孕药、甲状腺素、其他药物吠喃妥因，氧化亚氮等治 疗后出现良性颅内高压的报道。药源性头痛伴有面部潮红、头晕、恶心、走路不稳等，常见的致病药物有硝 苯地平、卡托普利、头孢菌素、麦角胺、吲噪美辛、甲硝唑等药源性癫痫因使用药物直接或间接引起癫痫发作，较常见于精神药物（氯 丙嗪、氯氮平、丙咪嗪）、抗菌药物（B-内酰胺类、奎若酮类、抗结核药物）
9、、 激素类药物（肾上腺皮质激素、促红细胞生成素）、麻醉药（氯胺酮）、呼吸系 统药物（喷托维林、氨茶碱）、抗心律失常药（维拉帕米、美西律、阿普林定）、 消化系统用药（西米替丁、甲氧氯普胺、多潘立酮）、抗癫痫药（卡马西平、苯 妥英钠）、抗癌药（甲氨喋吟、长春新碱）等。药源性精神障碍是患者使用某种药物后出现的不良反应，表现为不能自控 的精神症状、意识或行为异常，甚至精神错乱，停药后可以恢复。抗菌药物中氟 奎若酮类引起药源性精神障碍居首位，氨基糖苷类阿米卡星、庆大霉素，B-内 酰胺类头孢曲松、头孢哌酮、泰能也可能引起精神障碍。循环系统药物洋地黄在老年患者中出现檐妄的发生率较高，治疗心律失常的奎尼丁和其
10、他药物能引起檐 妄状态，长期使用B受体阻滞剂者可有激动、精神错乱、焦虑、抑郁及迟钝，利 血平、胍乙啶引起抑郁，胺碘酮治疗量可引起反应迟钝、恐惧、幻听等。消化系 统药使用雷尼替丁、西米替丁、甲氧氯普胺可致药源性精神障碍。解热镇痛抗炎 药吗啡、哌替啶、阿司匹林在治疗量下诱发嗜睡、注意力不集中、表情淡漠，使 用非那西丁的患者中约30%可致激惹、抑郁和轻微幻觉。非甾体抗炎药亦可引起 思维障碍、抑郁和幻觉，尤其在老年患者中发生率较高。激素类药物肾上腺皮质 激素可致中毒性精神障碍，长期使用皮质激素治疗了发生严重的器质综合症，泼 尼松有关的精神障碍最明显是伴躁狂发作或抑郁综合症的情感障碍和伴幻觉和 妄想症，
11、脑垂体后叶素、前列腺素E都可致药源性精神障碍。中枢兴奋药咖啡因 可引起焦虑，常规剂量苯丙胺可引起欣快和感觉过敏，常规剂量苯甲吗琳可致过 度兴奋、大剂量成瘾者发生妄想性精神病，氨茶碱和有关化合物引起头晕、焦虑 情绪、精神不安，失眠、抑郁。敏感者使用麻黄碱可引起失眠及抑郁。毗哇酮、 硝硫氤胺可诱发精神失常。（二）药物引起的心血管系统疾病药物几乎可以引起每一种心血管功能失常，较常见的有各种类型的心律失 常、新机收缩功能障碍、心肌缺血、高血压、低血压、外周血管痉挛性疾病，以 及血栓栓塞性疾病等，严重的反应（如心室纤颤、心肌梗死、高血压危象等）可 以危及人生命，对于原有心血管功能异常的病人更容易发生病变
12、。致药源性心衰的药物：（1）抗心律失常药。抗心律失常药引起的心力衰竭 发生率相对较低，多发生在原有心脏病的患者、既可表现为急性左心衰竭，亦可 表现为充血性心力衰竭。如胺碘酮、丙毗胺、普罗帕酮（2）强心药。洋地黄 类中毒可致心衰。强心苷用药不当，易引起中毒。（3）降血压药。利血平大剂 量注射时可发生低血压及休克，诱发心力衰竭或使心衰加重。多次重复使用降压 嗪可能引起水钠潴留、水肿、充血性心力衰竭，过量可发生低血压休克。胍乙啶 有时可引起心动过缓及心排出量减少，并诱发充血性心力衰竭长期使用哌唑嗪后 突然撤药，可显现原有心衰而致病情恶化。长期口服卡托普利时也不可骤然停药， 否则可因血管紧张素转换酶大
13、量复活，外周血管收缩，血容量增加超过心脏代偿 能力而诱发心衰。（4）拟肾上腺素药。多巴胺（儿茶酚乙胺）等大剂量或长期使用时，可致心肌灶状坏死、炎性渗出甚至心包脏层出血，从而导致急性左心衰 竭，和茶碱合用更易。（5）抗精神失常药物。长期使用氯丙嗪（冬眠灵）、锂 盐治疗的精神病人，偶尔出现右心衰竭，患者早期常出现各种可逆性心律失常； 甲丙氨酯过量服用中毒亦可因钠水潴留、血容量增加而诱发心衰。（6）三环类抗 抑郁药使用治疗剂量即可使原有心力衰竭加重。（7）抗肿瘤药.部分抗肿瘤药物 可诱发心肌损害，严重时临床多以心衰为主要表现。阿霉素（多柔比星）、柔红 霉素（红比霉素）、环磷酰胺（环磷氮芥，CTX）等
14、可致心衰。药源性心律失常 是指药物非治疗目的引起的心律失常，或导致原有的心律 失常加重。药源性心律失常的类型有：持续或非持续性室速、扭转型室速、心室 扑动或颤动、室性早博、室上性心律失常等。致药源性心律失常药物：（1）抗 心律失常药。（2）抗病原体药。抗病毒药金刚烷胺过量可致扭转型室速；红霉 素可引起长Q-T间期综合征和扭转型室速；口服头孢拉定易引起室性早博等。（3） 抗抑郁药吩噻嗪、三环类抗抑郁药引起Q-T间期延长和扭转型室速报道多见；麦 普替林过量易致室上性和室性心动过速。（4）皮质激素类。（5）钙通道阻滞剂 易致多种缓慢型或快速型心律失常。维拉帕米较易引起传导阻滞；地尔硫卓导致 窦性停博
15、等。（6）其他药物。抗组胺药特非那定、阿司米唑可引起心律失常； 蛇腹抗酸酶等也可致心律失常。药源性高血压，表现为用药后出现高血压，或高血压患者在治疗过程中血压 进一步升高或出现反跳甚至发生高血压危象。引起药源性高血压药物有交感神经 兴奋药、抗抑郁药、肾上腺皮质激素、非甾体抗炎药和口服避孕药等。药源性低血压，使用药物后引起血压下降（低于12/8kPa），并伴有头晕、 乏力、嗜睡、精神不振、眩晕甚至出现晕厥等临床症状，称为药源性低血压。致 药源性低血压的药物：（1）血管扩张药（硝酸甘油、亚硝酸异戊酯、硝普钠等。（2）中枢神经和周围神经抑制药（漠丙胺太林、利血平、甲基多巴、可乐定等）。（3）抗精神病
16、药（氯丙嗪等）。（4）抗生素（青霉素、链霉素、磺胺、头孢菌 素等）。药源性血栓栓塞疾病，血栓栓塞疾病（TED）多由于药物的化学刺激或对机 体凝血功能的影响TED以静脉栓塞最常见，死亡率为1%-2%。深部静脉血栓（DVT） 常见下肢和骨盆静脉；肺循环中静脉血栓破裂沉积可致肺栓塞；动脉血栓（下肢、脑）。引起药源性血栓栓塞疾病的药物：口服避孕药复方制剂、肝素、静脉注射 四环素类、红霉素、青霉素、两性霉素、丝裂霉素等。（三）药物引起的呼吸系统疾病肺不仅是一个进行气体交换的呼吸器官，而且也是一个代谢器官。由于全身 的静脉血都要流经肺，所以肺容易受到许多药物的影响，包括药物的副作用，继 发作用、过敏反应或毒性作用，从而引起呼吸系统疾病。药源性呼吸系统疾病包括肺血管疾病、支气管及下气道疾病、肺实质病变、 胸膜间隙疾病、以及呼吸肌和呼吸中枢功能紊乱等。雌激素、曲毗那敏（去敏灵）、西米替丁可引起肺血栓，抗肿瘤药和肾上腺 皮质激
