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1、word微波催化药物合成研究进展huazi 发表于 2007-5-31 19:46:00 关键词：微波药物合成化学；微波催化；微波氚标记法；微波组合化学；催化方法组合学摘要综述了微波辐照技术在药物合成方面的应用和研究进展，以与微波在药物氚标记、组合化学上的应用，并初步展示了微波化学的开展前景.微波化学作为化学领域中一门新兴的边缘学科，在即将降临的21世纪中将方兴未艾、蓬勃开展.从1986年Gedye RN与其合作者发现微波照射可以促进有机反响以来，化学家们对微波的催化机制与其应用研究正趋于成熟与完善。其催化机制在于微波的能级恰好与极性分子的转动能级相匹配，这就使得微波能可以被极性分子迅速吸收，
2、从而与平动能发生自由交换，使反响活化能降低，进而使反响活性大为提高.现已有敞开式、密闭式、回流式、管道流动式四种不同类型的微波催化反响装置已进入实验室，并逐步进入药厂、化工厂和其他有关企业.微波药物合成化学是一门颇具特色的药物化学分支.微波有机合成化学与微波药物合成化学没有本质的区别，只是后者对象限制在药物和生物活性分子与其中间体等X围内，当然会有些特殊的研究方法，如微波组合化学与微波氚标记方法等.本文对此领域近几年的研究进展作一综述.1微波催化在药物合成中的应用众所周知，一些传统的药物合成方法有的反响复杂、难度大、费时费力，还有的反响进展得很慢甚至难以发生，选用微波催化方法如此可大大优化反响
3、条件，加快反响速度，提高反响选择性和反响收率，使过去难以发生或速度很慢的反响得以高速完成，同时还能大大简化后处理过程.这方面研究越来越多，下面按有机药物化学反响主要类型分类表示.1.1酰化反响Dayal B1等利用微波炉由胆汁酸与牛黄酸合成胆汁酸共轭物，整个过程只用了10 min，而传统的方法如此需3040 h，且产率低.在庚醛与苯甲醛的缩合反响中，Ayoubi SA等2发现，用微波技术仅用1 min就可得到82%的主产物和18%的自缩合副产物，且反响装置简单，后处理过程容易操作. 醇的酰化反响是药物合成的重要反响，也是微波催化研究得最多、最成熟的反响类型之一3，这方面的例子很多.例如：6，1
4、1-二氢-11-氰基二苯并b,e氧杂(艹)/(卓)，经多聚磷酸甲酯(PPECH3)水解后，可以得到三环类高效抗胆碱能药物的重要中间体.传统的加热需较长时间，而在微波照射下，几分钟内就可顺利完成反响，不但缩短了反响时间，而且优化了反响条件45等用微波照射技术，仅用了10 min就完成了反响. 尼泊金酯类防腐剂由于毒性低、无刺激性与适用于较宽pHX围等特点，广泛应用于食品、化妆品、医药工业.但其传统生产工艺需反响3 h，且后处理过程较麻烦，而微波照射如此可防止这些问题6.此外，氰乙酸酯类化合物的合成，通常的加热酯化法需810 h，改用微波照射后，可缩短到2030 min7.被保护的果糖和取代羟乙酸
5、活化酯在正庚 烷中进展酯交换反响，采用微波催化改良后8，10 min即得到了50%90%的新型抗胆碱能化合物，而传统方法如此需要6 h也难以完成. 邻苯二甲酰亚胺己过氧酸是一种优良的漂白剂，它在消毒与卫生保健方面有许多独特的优点，但其合成(N-酰化反响)需在1609用微波催化，伴以少量水引发，仅用了5 min就得到了60%的产率. 1.2消除反响Bose AK2研究发现利用微波技术，可以很容易地将6，6-二溴青霉烷酸转化为主产物cis-6-溴青霉烷酸.不饱和吡喃糖苷的合成为大量天然产物的合成与Diels-Alder反响提供了重要中间体.传统方法需加热4 h，产率为44%，而用微波改良后反响仅需
6、14 min，产率为88%. Jones和Chapman2将微波技术应用于含羧基的吲哚进展脱羧反响中，反响几乎定量完成.该法很容易得到2-取代的吲哚，它是一种极有用的药物中间体. 在药物的合成中常常会遇到官能团的保护与脱保护问题，微波可用于加速这类反响.Abenhaim D等2将该技术应用于三甲基乙酰的脱保护反响中. 1.3重排反响Abramovitch研究小组对Fischer成环过程中发生的3.3-2等对-重排反响进展了微波催化，发现仅用5 min就得到了95%的高产率. 2采用这种方法并以微波辅助进展了Fischer吲哚的合成，用5 min得到了85%的产率. 1.4立体选择性反响Bani
7、k2研究小组利用微波技术，以甘露糖醇二丙酮化合物为原料，仅用数分钟即得到了具有光学活性的抗菌素类的重要中间体-内酰胺，而且两步产率都很高，分别为75%和90%. Villemin D10利用三氧化二铝-氟化钾载体催化与微波照射结合使用，在苯基异口恶唑啉-5-酮与噻吩甲醛反响中，仅用15 min便得到了92%的E式构型产物.硫脲衍生物是一类具有多种生物活性的化合物，X福安等11采用微波常压反响装置较好地完成了L-焦谷氨酰-4-苯甲酰基硫脲的全合成. 1.5成环反响Petit A212采用微波湿反响技术也同样取得了成功，且速度和产率均有所提高，加热5 min就得到了40%的产率.而传统的加热回流需
8、4 h，且产率低于10%.由于这一反响由8个分子碰撞在一起形成目标产物，负熵效应大，超声催化反响效果并不理想. 三氮唑化合物与4-二甲氨基苯甲醛在微波照射下3 min，即可制得产率为90%的取代噻二唑化合物.而传统方法如此需9 h，收率为77%13. Fallis等2在长叶烯的关键合成步骤中，采用微波辅助进展了分子内Diels-Alder反响，反响2 h得到了92%的产率. Linders和Kokje与其合作者在蒂巴因衍生物与甲乙烯基酮的环加成过程中应用了微波技术，在24 h内得到了24%的产率，还简化了后处理过程2，这是合成某些高效镇痛药的途径之一. 含二茂铁取代基的丙烯醛与酯生成杂环的反响
9、中，Puciovia2等使用了微波技术，结果产率分别达到85%和35%. Bram G2应用微波技术合成重要的工业原料蒽醌，使其产率较传统方法(50%)大为提高.取代吡啶并色满酮是药物合成的重要中间体，它一般由取代苯氧烟酸分子内缩合生成，但传统的方法反响时间长，且后处理麻烦.经改良后，仅用微波催化5 min就完成了反响，产率可达94%14. 1.6差向异构化反响Takano2等在一个因环反转而引发的外消旋反响中发现，使用微波照射仅需20 min就可完成这个反响，而在传统的加热条件下如此很难进展. 1.7烃化反响在三氯化铝催化下的苯和甲苯的Friedel-Crafts甲锗烷基化反响中，使用微波技
10、术可使反响时间由传统方法的24 h缩短为2 h，产率由20%提高到了25%2.Herradon等在一缩醛的苯甲酰化反响中采用微波技术，经30 min产率可达70%，而传统加热如此需数小时2. 芳香亚甲基丙二酸二乙酯是一类重要的合成中间体，它通过关环反响可以制备具有抗菌生理活性的喹啉衍生物.通常它的制备需长时间的加热回流，由黄宪等13采用微波技术仅用9 min就高产率地完成了反响，产物的收率在81%90%之间. 将微波技术与相转移催化技术结合运用，可以成功地合成-氨基酸，反响只需12 min，且不需溶剂，产率高14. 磺酰基乙酸酯的二烷基化反响可用于前列腺素类活性化合物和萜类化合物的合成，普通加
11、热条件需16 h，经微波改良后只需2 min15.1.8金属有机反响在二茂铁肟的制备中，Puciova与Toma2发现使用微波催化可以得到热力学稳定的产物，他们在20 s的时间内就得到了97%的产率.此外，采用微波反响装置，可以在不到1 min的时间内合成出高产率的铑、铱的二烯类络合物，而传统加热如此需几个小时16.而且采用这种新技术可以直接由RhCl3*XH2O与C6H5合成阳离子Rh(-CH5)2+. 1.9复原反响Gordon EM22与其合作者对钯-炭或Raney镍催化下的-内酰胺的氧化，使用了微波技术，使反响得以高速完成，产率在80%90%之间. 1.10糖类化合物的某些反响在半乳糖
12、1，4-内酯的合成过程中，一般的方法只能得到22%38%的产率，而选用微波催化来进展反响，如此可得到60%66%的产率，反响时间仅需10 min2.Straathof等人2将微波技术运用到淀粉制备1，6-脱水葡萄糖的反响中，很有推广应用价值. Nakanishi等2用微波催化对低聚糖进展了甲醇解，发现适当的保护可以导致产物的异构变换.三乙酰基-D-葡萄糖同硝基苯酚在微波照射下，仅需1 min即可得到2，3-位不饱和糖苷的产物，产率为72%，而传统的方法需7 h，产率为75%.微波催化使其速度提高了180倍2. 长期以来，由于人们只发现微波对需要加热的反响十分有效，使得更多的人相信微波的热机制，
13、然而Pagnotta2等却发现一个例外，-D-葡萄糖苷的变旋光反响在微波的照射下同样能有很快的速率，而且溶剂的不同还会导致两者的比例发生变化，使旋光度发生改变.同时，作者成功地用焓效应说明了电磁波和机械波的热效应，为熵效应说明了它们的非热效应.1.11其它反响由于微波催化的快速性，美国华盛顿大学Welch M等利用微波炉生产了半衰期短的放射性标记药物，取得了反响时间短、产率高、杂质少的良好效果.此外微波还在药物的结晶、提取、制剂和中、西药的枯燥与药物样品的溶解、制备等过程中有许多重要应用.它还可以促进蛋白质的水解与污水中汞的萃取等. 2微波组合化学组合化学是近年来开展起来的一种有机合成与生物评
14、价技术，在新药研究中占有重要地位，其根本方法是在高聚物支撑材料上进展大规模多种化合物的合成，以产生大型化合物库，并实施高通量的快速筛选.组合化学技术可大大简化新药筛选的过程.但是由于组合化学要求不同组分的反响能力要尽量一样，而非肽类化合物的合成往往是不能满足这一条件的，这又限制了它的推广应用.胡文祥和恽榴红教授曾提出微波组合化学概念，合理地运用微波化学与组合化学的优点，可望弥补上述缺陷，合成了一系列重要药物中间体17，18.这种新颖而又富有创造性的药物合成技术，可以实现小分子药物的组合合成，在组合盘内一次即可完成多种实验条件或正交设计和均匀设计的试验，具有简便、快速、高效、易于实现自动化等特点
15、.将两反响物用量(摩尔数)与催化剂种类等三种因素按5个水平设置(3因素5水平)，全面试验需125(53)次，正交设计需作试验25(52)次，而均匀设计需5次.假如运用微波组合化学方法，一次完成正交设计25次和均匀设计5次试验，两者所得结果经统计分析处理根本一样.对于多因素、多水平的试验，合理组合采用均匀设计和微波(或超声波)组合化学方法，往往一次就能得到较好的结果，这是令人欢欣鼓舞的，必将大大提高工作效率、节省经费、产生巨大的经济和社会效益.除了微波技术、红外技术和超声波技术可用于组合化学外，其它物理和化学与生物催化方法也可用于组合化学，这必将对新药研究过程中先导化合物的发现和优化两个环节产生重大的影响；同时对于开发超导体和其它新材料、开展有机合成和药物合成化学与分子生物学反响等方面还将产生深远的影响.3微波氚标记微波氚标记方法在药物分子与受体结合机理研究中有着重要的作用.微波氚标记方法是应用微波能在低氚气压力条件下，使氚
