自身免疫风湿病中表观遗传学的改变

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1、自身免疫风湿病中表观遗传学的改变摘要 表观遗传学在自身免疫风湿病的发病机制中的潜在作用引起了临床医生及 研究者的很大的关注。表观遗传学机制对外界刺激敏感，介导了环境因素与遗传 因素的相互作用，从而调节基因的表达。大量的证据表明，表观遗传学的改变尤 其是DNA甲基化模式的改变，存在于系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等疾病中。 通过研究基因特异性甲基化和狼疮疾病在单卵双胞胎中发病的不一致性，证明了 这种改变在风湿疾病病理中的重要性，因为在单卵双胞胎中排除了由于基因变异 性引起的不一致性。一些研究已经阐明DNA甲基化改变的组织特异性，与基因 分析相比是在设计表观遗传学研究中必须考虑到的方面。在这篇文章里

2、我讨论了 提出的机制并阐述DNA甲基化改变在自身免疫风湿病发病机制。DNA甲基化的 研究是风湿病中表观遗传学深入研究的前景。并讨论了 DNA甲基化标志物特异 性与在临床治疗这些疾病中应用具有影响表观遗传学作用药物潜力的相关性。前言基因倾向性与环境因素的相互作用是自身免风湿病复杂病因学其中的机制。最初 的风湿免疫病的基因学研究揭示了 MHC中的基因尤其是HLA基因与一些自身 免疫病的强相关性。最近，许多其他易感性基因以及被发现，其中一些如PTPN22, INF5和STAT4也与一些自身免疫风湿病相关，提示自身免疫风湿病发病机制的 重叠。每种易感基因对疾病发生的整体危险性有微小的内在联系导致了疾病

3、的复 杂性。例如与狼疮发生风险相关的单倍体IRF5是与IFN产生的增加相关的，狼 疮病人IFN- a敏感性的增加是由与自身免疫病相关的STAT4变异性导致的。在 基础的基因变异性之上，基因对疾病的作用还可以被环境因素调节。许多内部及 外部的环境因素都与风湿免疫紊乱的病因学相关，包括病毒感染，营养以及化学 物质和射线的暴露。这些因素影响或者改变表观遗传学调节机制，反过来，与基 因表达的调节有直接的关系，最终影响免疫系统的功能。对于癌症表观遗传学改变的突飞猛进的理解使我们能够确定表观遗传学失 调的机制，确定表观遗传学改变的临床标志物，并能够专注于新的治疗药物的发 展。相比之下，表观遗传学机制对理解

4、风湿病及其他疾病发生的进展是比较缓慢 的，研究仍局限于小数量的实验室研究，然而这些改变对自身免疫病起到重要作 用的证据是增加的。另外，新科技使基因鉴定及新的表观遗传学失调基因的系统 性研究变得更加容易，所以在这方面领域研究的投资是可以得到技术支持的。这 篇文章总结并讨论了表观遗传学机制在自身免疫风湿病作用的证据，尤其是对 DNA甲基化改变的关注，以及对这个领域未来发展的展望。表观遗传学及基因功能表观遗传学基因调节对决定个体基因功能及活性有很重要的作用，并且在基因水 平上决定了在每一种细胞类型中哪些基因是有功能的。这些调节作用于DNA附 属的小的化学组团或者被包裹的DNA周围的蛋白质复合物尤其是

5、核心的组胺。 简单的说，表观遗传学调节的两种主要机制是DNA甲基化以及组胺的后翻译调 节。这两种调节影响基因表达，尤其在促进子序列附近。另外，表观遗传学标志 同样帮助调节其他过程，比如说DNA修复及复制。为了覆盖表观遗传学参与调 节的细胞过程的整个范围，因此，提出了描述表观遗传学作为注册，信号或者维 持基因活性状态的机制的定义。DNA甲基化的作用DNA甲基化主要发生在CPG中。在基因组中，这些烟腺苷二核苷酸嘌吟聚 集在多种重复序列中，也叫做CPG岛，许多都与促进子重叠。从基因调节的角 度看，在促进子中CPG的甲基化与翻译的抑制有关，不仅仅在与CPG岛相关的 促进子中是这样的，在低浓度CPG的促

6、进子中也是这样的。促进子甲基化在含 CPG 岛的促进子基因中得到了最好的研究，这种促进子经常出现在管家基因或 遍在基因中。在特异性等位基因甲基化中也得到了很好的研究，表观遗传学为了描述表观遗传学在不同细胞类型中的生理情况及病理情况下的表观遗传学 修饰的结构，科研者做出了很大的努力。然而我们依然没能深入理解不同细胞类 型的复杂的表观遗传学结构的相关性与意义，包括哪一种修饰是与功能相关的。 此外，表观遗传学作为基因与环境的中介，可以在两个水平上考虑：细胞环境以 及整个机体周围的环境。酶和构成表观遗传学机制的因素与通过几种因子作用的特异的基因区域有 关，并以其为靶点，包括激素-其他的配体-受体，和其

7、他的转录因子也有相关性， 如参与细胞分化的转录因子。因此表观遗传学标志物的靶点与设定是依赖于这些 因子的有效性的，因此多种事件可以在特殊的基因区域导致表观遗传学结构的紊 乱。例如，激素依赖的组胺修饰酶的聚集显然是由激素水平影响的。同样，在局 部水平上，与组胺修饰酶相关的转录因子在稳定性，水平，效率以及亲和力上的 变化可以影响表观遗传学修饰。这样的改变可以由基因突变或者多态性引起从而 扰乱这些因子的正常功能。表观遗传学失调的机制表观遗传学改变是在病理情况下尤其是基因相关的复杂性疾病的情况下导 致基因功能不良的潜在缺陷的来源。与基因缺陷相比，表观遗传学的错误不出现 直接的基因序列的改变，并且在蛋白

8、水平上是可逆的。表观遗传学改变如何引起 癌症的理解对于研究其他疾病的这种类型的缺陷提供了一个有用的参考，比如自 身免疫风湿病的紊乱。癌症表观遗传学的迅速进展对于调查及筛选人类疾病的表 观遗传学改变提供了新策略，平台以及方法。癌症的表观遗传学改变的分析已经证实DNA甲基化被严重扰乱。例如，癌 症细胞在许多基因的CPG岛的促进子上表现为高甲基化，这些基因包括肿瘤抑 制因子以及其他癌症相关因子，但不仅限于此。同时，癌症细胞5-甲基胞嘧啶的 含量全面减少，导致了复制因子的低甲基化。移动因子的低甲基化比如说反转 座子，由于它对基因不稳定起到了很大作用，因此尤其有趣。解释癌症中异常促进子高甲基化是靶向于特

9、异的位点。已经提出DNA甲基 转移酶与以组织特异性方式参与抑制基因的因素有相关性，如正常参与细胞分化 的多梳团蛋白。这种组织类型特异性相关的多梳团蛋白使特异性癌症类型的高甲 基化结构能够产生。同时，几种细胞机制会产生组胺修饰的异常结构，然而它们 的肿瘤类型特异性很少被研究。例如在白血病中，许多由于染色体转位所导致的 的融合蛋白，包含了融合另一种以序列特异性方式连接DNA的因子的组胺修饰 酶。并且异常CPG岛高甲基化导致了甲基CPG连接的域蛋白的聚集，是组胺修 饰复合物的完整的亚单位。表观遗传学改变在癌症中得到了深入的研究，但在其他疾病中的研究较少。 与基因相比，基因在同一集体中几乎在所有细胞类

10、型中都是相同的，表观遗传学 修饰的结构在正常情况或病理情况下都是组织特异性的，并可以被外界因素差异 性影响。因此当研究表观遗传学改变时，注重于纯系细胞类型或者增值细胞类型 是非常必要的。在癌症中这种特异性是较容易获得的，因为肿瘤的克隆特性允许 高度复制细胞相对单纯，因而可以用作分析。当研究其他疾病时，例如自身免疫 风湿病，分析与发病机制相关的细胞类型是很重要的，然而经常会被可获得的细 胞数量所限制。风湿病的表观遗传学 单卵双胞胎自身免疫风湿病发展的高度不一致性是环境影响作用的最有力 的证据，单卵双胞胎的基因信息是相同的，因此具有相同的基因易感性的变异。 例如，RA在双胞胎中具有12-35%的一

11、致性，SLE具有20-40%的一致性。这些 比率虽然比其他亲属的比率高，但距离100%的一致性相距甚远。说明基因与环 境起源对风湿病的双重作用。最近，阐明了环境的影响与表观遗传学失调较以往 研究有更直接的相关性，这得益于过去二十年来表观遗传学研究的重要进展，以 及一些对双胞胎及克隆动物模型的表观遗传学改变与基因表现离散度（或相似 度）的研究。此外，环境可以直接影响DNA甲基化及组胺修饰模式加强了人们 对环境影响的关注。在过去二十年里，表观遗传学的研究局限于集中疾病，大多数数据局限于狼 疮与类风湿关节炎。最初关于DNA甲基化在自身免疫病中的潜在作用的提示来 自于可以导致DNA甲基化减少的小化合物

12、的研究，比如5-aza，肼苯哒嗪及普鲁 卡因胺，诱导了与自身免疫病相关的症状。例如，这些药物在人类及小鼠模型中 都能够诱导 CD4+T 细胞的自身反应性和抗核因子的产生。最近发现用 AZA 处 理过的细胞转移给小鼠会引起狼疮样疾病。此外，直接应用5-aza和普鲁卡因胺 在小鼠中引起狼疮样综合征， 5-AZA 处理的 T 细胞已被证实与来自有活动性狼 疮患者的 T 细胞亚群具有表现型及功能上的相似。所有这些数据都指向表观遗 传学改变的T细胞引起自身免疫的作用。除了药理机制诱导的去甲基化外，我们已经知道，来自SLE或RA患者的T 细胞以及来自于 RA 个体的滑膜成纤维细胞，与其相对应的健康人相比，

13、与 5- 甲基胞嘧啶含量较低。一种鉴定DNA甲基化改变的序列的常见方法是分析已知 与某种特殊细胞类型的相关基因。所谓候选序列DNA甲基化分析已经能够鉴定 基因以及在 SLE 和 RA 患者低甲基化的其他类型序列。一些证据支持低甲基化 可能与其他细胞类型相关，包括SLE中的B细胞，和特异性靶点，通路及所涉 及到的细胞类型，这些在下面的章节会讨论到。全面及大量的对于SLE在来自双胞胎白细胞的DNA甲基化概貌的不一致性 评价，进来证实了与他们健康的兄弟姐妹相比，患有狼疮的双胞胎出现了低甲基 化。最初的大量分析鉴定了大量低甲基化特异性位点，事实上，在患有 SLE 中 双胞胎中，49个基因是低甲基化的。

14、此外，发现了核糖体RNA的18S和28S的 DNA 甲基化状态是减少的。尽管这些因子的低甲基化的功能相关性依然还没有 确定，这些发现强调了 SLE 以及其他自身免疫风湿病可能与全面的及序列特异 性的甲基化相关，被影响到的基因会发生过表达。DNA 甲基化丢失的机制 目前认为有几种机制参与了狼疮细胞的低甲基化，这种机制在风湿病中狼疮是研 究最好的例子。表观遗传学失调的潜在来源来自于DNA甲基化模式的老化，这 就解释了在组织之内和组织之间的表观遗传学概貌的变异性和动态性。早期研究 表明DNA甲基化在几种组织细胞类型老化的过程中减少，细胞培养的衰老细胞 有甲基化的进展性丢失。现在认为DNA甲基化在老化

15、过程中的丢失是由被动去 甲基化导致的，从而导致了 DNMTs效率的下降。提出的另一种机制同时解释了 全面的和序列特异性低甲基化，这种机制的提出是基于患有狼疮个体的 T 细胞 DNMTs的水平降低的发现，可能是由于ERK信号通路的减少。那么DNMTs水 平的减少可能会导致整个有丝分裂过程中DNA甲基化模式不能维持，因此成为 了狼疮的发病机制。提出的另一种可能解释狼疮中DNMTs水平的减少的机制涉 及到微小RNA,微小RNA是通过与它们的靶向mRNAs配对调节基因表达的一 类小的非编码的RNAs，并且在癌症中及其他人类的疾病中通常是失调的。尤其 miR-21miR-148a 两种 miRNAs 进

16、来被证实在狼疮病人和狼疮倾向性 MRL/lpr 小 鼠的CD4+T细胞中是过表达的。来自这个小鼠模型的数据表明miRNA通过一 直DNMTs的表达促进低甲基化。另一方面，有DNA去甲基化的主动机制可能参与。尽管DNA去甲基化酶 依然难以弄清楚，几种据报道参与了主动甲基化的因子在自身免疫病前提下以活 性和/或表达的形式发生改变。这些因子可能包括GADD45a，GADD45a在患 有SLE的患者中的CD4+T细胞中呈高水平。有趣的是，最近的数据提示AICDA 的抑制会导致SLE小鼠模型自身抗体产物的显著减少，AICDA是目前促进主动 去甲基化的最好的候选酶。靶点及通路候选基因的研究揭示了几种由于DNA去甲基化导致的异常基因表达与狼疮 的发展相关联。在狼疮中大多数由基因学方法鉴定的靶点来自于CD4+T细胞的 研究。已经观察研究了低甲基化和随后的过表达的几种通路。已经有报道提出大 多数DNA低甲基化的基因是来自分化簇团，包括对细胞-细胞粘附起重要作用的 ITGAL（CDlla）；对于T细胞增殖，克隆