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1、抗生素耐药性及防控（作者:单位: 邮编: ）作者：汪锦娟，陈卫东，张荣嘎，王利,胡靖【摘要】 目的 综述抗生素的使用现状、耐药性的出现与发展、抗生 素耐药性的发展与传播、抗生素耐药性的机制以及对抗生素耐药性的 防控。方法 检索国内外相关研究报道并进行归纳综述，旨在说明抗 生素耐药性的情况以便采取相应措施克服细菌耐药性的威胁，以便提 高人类的生存、生活质量。【关键词】 抗生素；耐药性；防控【 Abstract 】 Objective The summary the use of antibiotic present situation, the drug resistance appearanc
2、e,the development and the dissemination, the antibiotic drug resistance mechanism as well as drug resistance guard against to the antibiotic controls. Methods Retrieval the domestic and foreign correlation research to report and carries on the induction to summarize, is for the purpose of explaining
3、 the antibiotic drug resistance situation in order to takes the corresponding measure to overcome the bacterium drug resistance threat,so we can enhance humanity survival and the quality of life.【Key words 】 antibiotic; drug resistance; prevention and control抗生素是人类 20 世纪最大的发现之一，自 40 年代第一个抗生素 青霉素应用于临
4、床上以来，人类又大量开发了多种抗菌药物，到目前 已从自然界获得了 4000 余种抗生素，迄今为止，不存在对抗生素完 全无耐药性的细菌，也不存在对抗生素完全敏感的细菌1。耐药性 病原体的增多，特别是多重耐药性病原体的增多使人类面临耐药菌感 染的威胁。我国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一 ,耐药菌引起的医院 感染人数,已占到住院感染患者总人数的 30 %左右。临床分离的一些 细菌如大肠埃希菌对环丙沙星耐药性已居世界首位。因此,有专家预 言,我国有可能率先进入“后抗生素时代”,亦即回到抗生素发现之前 的时代2。1 我国抗生素的使用现状 我国医院几乎每一个科室，每一个专业的医生都在使用抗生素，且
5、使用率非常髙。在医院里抗生素的使用占总量的30%50%，住院患 者抗菌药物使用率高达80% ,广谱抗菌药和联合使用二种以上抗菌药 占 58%, 远远髙于30%的国际水平3。除了医院，老百姓的家里都 会有抗生素存在，药店里的很大一部分也是抗生素，种种迹象表明抗 生素滥用已成为我们不可回避的问题，因此迫切需要对此进行严格 的、科学的指导管理，使抗生素的使用合理化。2 耐药性的出现、发展与传播 耐药菌的耐药性是指，当长期应用或接受抗生素或其他抗生化学药 剂时，本来敏感的细菌多数被杀灭，而少数菌株可因基因突变、耐药 质粒的产生等而生存，并大量繁殖，从而对某种或某类抗生素产生部 分或完全的耐药性，也称之
6、为获得性耐药性(Acquired Resistance)。 而一些细菌对某些抗生药物天然不敏感，即天然耐药性，也称固有耐 药性(Intrinsic Resistance)。目前认为获得性耐药性是微生物产 生耐药性的主要原因，这是我们人类长期使用抗生素和不合理使用抗 生药物的直接后果4。2.1 耐药性的出现与发展 细菌的耐药性和耐药菌感染是 21 世纪感 染领域面临的巨大挑战。青霉素从1939年起大批量生产， 1943 年就 有耐药菌出现， 1995年约有 90%的金黄色葡萄球菌对青霉素和其他内 酰胺类抗生素耐药。世界有1/3人口携带结核分枝杆菌，有5000 万 人携带耐药菌。近年来在社区感染中
7、细菌耐药性也有增加趋势，如对 人的生命造成威胁的 3 种细菌：类肠球菌、结核分枝杆菌和铜绿假单 胞菌，对临床上应用的 100 多种抗生素均显示不同程度的抗性。此外 多重耐药结核分枝杆菌在艾滋病患者或非艾滋病患者中均呈上升趋 势。尽管近年国内许多学者对临床耐药性问题进行了大量的研究和报 道，据国内细菌耐药性检测数据表明目前临床细菌耐药性仍呈上升趋 势5，如2002 年国家细菌耐药性监测网8 个省、市、自治区的57 家三级甲等医院共收集患者首次分离耐药菌株40379 株中，大肠埃希 菌、绿脓假单胞菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌 是最常见菌；甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）和甲
8、氧西林耐药 的凝固酶阴性的葡萄球菌（MRCNS ）对临床常用抗菌药物的耐药率明 显髙于甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）和甲氧西林敏感的凝固 酶阴性葡萄球菌（MSCNS）;屎肠球菌对青霉素、氨苄西林及髙浓度 庆大霉素和链霉素的耐药性率明显髙于粪肠球菌；24.8%的肺炎链球 菌对青霉素耐药；肠杆菌科对亚胺培南和美洛培南的耐药率最低；产 超广谱内酰胺酶（ESBLs）的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌株的检出率 分别为 18.2%和 22.6%；除大肠埃希菌外，环丙沙星和左氧氟沙星对 其他肠杆菌科细菌的耐药率均低于30% （029.7%）；绿脓假单胞菌 对亚胺培南和美洛培南的耐药率分别是 19.1%和
9、15.2%。 2004 年上 海地区614所医院临床分离株中耐甲氧西林金葡菌和凝固酶阴性 葡萄球菌的检出率分别占上述菌种的64.3%和82.9%。而2000年则为 62.7%和 76.9%。耐青霉素肺炎球菌在儿童分离株中的检出率为 70.1%，而2000年则为30.9%。近年来临床上发现的耐药细菌的变迁又以下6 个主要表现1：（1） 耐甲氧西林的MRSA感染率增髙；（2）凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）引 起感染增多；（3）耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界传播；（4）出现 耐万古霉素肠球菌（VRE）感染；（5）耐青霉素和耐头孢菌素的草绿 色链球菌（PRS）的出现；（6）产生超广谱B内酰胺酶（ESB
10、L）耐 药细菌变异。2.2 耐药性的传播 抗生素的广泛应用改变了人类与细菌之间的微 妙平衡。细菌增殖非常迅速，细菌产生的变异也是能传递的，其耐药 基因可通过内含子、转座子进入质粒并由此转移至不同的菌种中（种 属内或种属间），即细菌进行 DNA 交换7。基因交换可能发生在土 壤内，也可能发生在人类或动物的肠道内。1959 年医务人员已开始认识到在志贺菌中发现的耐药菌可通过质粒 转移至大肠埃希菌中8表明耐药不仅存在于致病菌中，也可存在 于共生菌中，而且在食物、环境和动物中均可发现它们。由于过多的 使用抗生素，诱导细菌变异而产生耐药性，耐药性基因的转移又可促 使耐药性在细胞间传播，因而耐药性基因可以
11、在医院内传播，也可由 医院传播至地区，可从一个地区传到另一个地区，一个国家传到另一 个国家，从而造成全球性的、世纪性的严重问题，而对全体公众的健 康构成威胁。3 抗生素耐药菌增多的原因3.1 人类大量使用抗生素 抗生素的不规范使用，一个方面是引起细 菌耐药，而且细菌耐药产生的速度远远快于我们新药开发的速度。另 一方面，抗生素也是药物，进入人体以后发挥治疗效果的同时也会引 起很多的不良反应。20 世纪末学者们已经注意到微生物因继续与抗生素如青霉素、氯霉 素相接触而获得耐药性，不仅单纯为耐药性地提高，主要是使抗生素 完全失效。这种耐药性的产生有两种解释：（1）抗生素选择性使用将 耐药性低的细菌消灭
12、后（或敏感菌被抗生素选择性作用杀死后）留下 的就只有耐药性强的耐药菌；（2）抗生素对病原体产生诱导变异，令 DNA 等遗传物质发生化学变化而产生耐药性。目前认为主要是抗生素 刺激产生耐药性，选择作用是次要的。由抗生素刺激产生的诱导变异 可遗传给后代，其遗传程度决定于作用的强度和代数，如果抗生素刺 激的代数较少，往往是不遗传的，刺激的代数越多便可以往下遗传。 刚形成的遗传并不很稳定，当刺激条件不存在时往往就很快消失，但 是当刺激的代数增多到一定时候后，即使刺激条件不存在新产生的变 异仍可以在较长的时间内保存下来而不致消失。3.2 抗菌药物的不合理应用3.2.1 抗菌药物的用法及用量不合理 临床上
13、较常见的以青霉素类、 头孢菌素类（头孢曲松钠除外），大部分是1次/d给药方法,这种给 药方法是不正确的。B -内酰胺类抗生素为繁殖杀菌药，除少数品种外, 大多半衰期短, 静滴后血药浓度下降很快, 较难维持有效血药浓度, 若 采用1次/d静滴，每次23h，使致病菌每天有很长一段时间不接触 抗菌药物,继续得到繁殖,而成熟的细菌，B -内酰胺类药物又不易将 其杀灭,结果使有效的抗生素未能发挥应有的疗效 ,既达不到治疗目 的,还易产生细菌耐药,客观上造成浪费。抗生素控制感染的关键在于 感染部位达到有效的抗菌浓度,如氯唑西林治疗金黄色葡萄球菌感染, 日剂量6g加1000ml液体中1次/d静滴，与每次2g
14、加100ml液体中3 次/d间歇给药，二种方法药量相同，给药浓度分别为：6mg/ml、0mg/ml, 相差3.3 倍。后一种方法每日有 3 次血峰浓度,充分发挥了繁殖期杀 菌的优势9。近年来,基于对抗菌药物投药间隔时间的研究,临床上将抗微生物药 物分为”时间依赖性”和”浓度依赖性”二大类。前者主要包括除头 孢曲松外的B -内酰胺类抗生素，其杀菌效果主要取决于血与组织中 药物浓度超过最低抑菌浓度（MIC）的时间，一般将该药物的每天剂量 分次给予;后者主要包括氨基糖苷类抗生素及头孢曲松 ，其杀菌效果 主要取决于最高血药浓度，一般将其每天剂量 1 次给予，不但疗效较 分次给予好，且副作用少10。氨基
15、糖苷类药物的 Cmax 与其对病原 菌的MIC之比为810倍时，临床有效率可达90%，对于大多数氨基糖 苷类药物只有将日剂量集中一次使用， 才有可能达到较理想的 Cmax/ MIC ,日剂量1次与分2次使用相比，疗效不变或有所增加，且某些耳、 肾毒性显著减少。将氨基糖甙类适当减量，每日1次与B-内酰胺类伍 用来治疗难治性感染，不失为一种明智的用药选择11。3.2.2 无适应证、针对性不强用药 手术前预防用抗生素，最佳预防 用药是头孢菌素类（第一、二代尤佳） ，因头孢菌素是杀菌剂，毒性 低，易于耐受，变态反应发生率低于青霉素，对行肝、胆管、胆囊手术 者，常见病原菌为金黄色葡萄球菌、粪链球菌、肠杆
16、菌、厌氧菌，预防 用药可术前3060min ,快速静脉输注先锋V或头孢呋辛，因二者半 衰期约1.8h，对金黄色葡萄球菌PAE 1. 24.5h。我院外科系统不 分手术大小、性质等， 均以抗菌药物“预防”感染， 而且大部分是二联 使用，不能严格掌握抗菌药物的适应证，如阑尾炎手术（无穿孔） 术 后直接用头孢三嗪预防感染，用药起点太高，作为预防用药第一代头 孢菌素即可。作为手术预防用药只有当手术后感染常见或手术后可能 发生特殊严重感染时才采用。一般认为手术需时间较短者,尽可能不 用药,需时间较长、污染机会大者,可术前 1h 给药 1 次,术后按具体 情况加用23次，已有感染者则按治疗方案用药。3.2.3 频繁更换抗生素 频繁换药 ,将使各种抗生素维持有效血药浓 度时间过短，低于有效血药浓度的时间过长，一般药物欲达有效血药 浓度约需 45 个半衰期， 并相对稳定于一定水平，才能发挥疗效，抗 菌药物更应注意血药浓度，如果更换频繁，药
