移植物抗宿主病

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1、第18章移植物抗宿主病移植物抗宿主病(graft versus host disease, GVHD )是异基因造血干细胞移 植后的一个常见而又重要的并发症。尽管使用免疫抑制剂预防GVHD，甚至供 体是HLA“完全”相合的同胞，GVHD仍可能发生。GVHD是受体抗原递呈细胞 (Ag-presenting cells, APC)和供体成熟T细胞相互作用的结果。1955年，Barnes 和Loutit首先报道了发生在动物体内的GVHD，当时认为是一种移植继发性疾病 或runt病。直到20世纪50年代后期，人们才认识到移植继发性疾病引起的皮 肤异常、腹泻等症状是由于具有免疫活性的细胞进入无免疫活性的

2、宿主体内所 致，GVHD这一术语被用于描述这一免疫损伤的过程。GVHD是异基因造血干 细胞移植、供体淋巴细胞输注(DLI)的常见并发症，大部分接受异基因造血干 细胞移植的受者都会经历不同程度的GVHD，因而GVHD依然是目前困扰异基 因造血干细胞移植成功的主要障碍。根据GVHD发生的时间，可分为急性 GVHD (aGVHD)和慢性GVHD (cGVHD)o 一般 100天以内发生的为aGVHD，100天以后发生的为cGVHD，N cGVHD也可在100天以内发生，随着减低剂量预处理和供体淋巴细胞输注的广 泛开展，aGVHD也可迟至移植后46月发生。aGVHD可直接演变为cGVHD， 没有明确的

3、间隔期，亦可在aGVHD完全缓解一段时间后出现cGVHD；没有 aGVHD，也可单独出现cGVHD。第一节急性移植物抗宿主病根据美国NIH的GVHD共识工作组意见，aGVHD分为移植后100天内发 生的经典aGVHD和持续、复发及晚发性aGVHD (移植后100天以后)两种类 型，兼有aGVHD和cGVHD临床表现者为“重叠综合征(overlap syndrome)。【发病机制】1966年Billingham将发生GVHD的条件定义为：移植物中需含有免疫活 性细胞成分；宿主必须具备供者移植物不存在的异体移植抗原，这些异体移植 抗原被移植物中的免疫活性细胞视为异体抗原而发生反应；宿主必须对移植物

4、 缺乏有效的免疫反应能力，致使移植物有足够的时间组织其免疫反应，并放大、 扩展此反应。近年来又提出第四个条件：效应细胞必须迁移至靶组织。在aGHVD的发生过程中，由于细胞因子的产生，T细胞亚群和效应细胞之 间的相互作用是非常复杂而且是多步骤的过程，到目前为止，人们普遍接受的 aGVHD理论可以概括为一个3步骤的过程。第一阶段，放化疗使宿主上皮细胞和内皮细胞损伤，分泌炎症细胞因子，上 激活APC，调APC的黏附分子表达，招募供体T细胞，增强供体成熟T细胞识 别宿主抗原能力。第二阶段，在这样的炎性环境中，APC消化组织抗原为小分 子多肽，以肽-MHC复合物形式提呈组织抗原给供体T细胞，在共刺激信号

5、辅助 下，T细胞增殖，Th1/Th2失衡，调节性T细胞、NK细胞、NKT细胞及B细胞 等均介入aGVHD的发生。第一和第二阶段为GVHD信号传入阶段。第三阶段， 效应细胞攻击靶组织，主要是上皮细胞，如皮肤、肝脏和肠道，也可能包括肺组 织。T细胞通过特异性和非特异性机制，分泌穿孔素和颗粒酶，经Fas/FasL途径 诱导凋亡，以及某些细胞因子，如TNF-o、IL-1等损伤宿主组织。aGVHD的三 阶段的模型可以总结如图18-1。临床上已经观察到自体造血干细胞移植后也可以发生GVHD，表明 Billingham的第二个条件还应包括宿主不适当的识别自身抗原，激发移植物抗宿 主反应，而细胞因子的释放将此

6、反应进一步放大。【危险因素】Kolb等于2004年报道：根据移植种类、GVHD的预防方案以及疾病本身等 因素，aGVHD的发生率为35%70%。HLA差异是引发aGVHD的主要因素， 其他相关的因素包括年龄、性别、次要组织相容性抗原、干细胞的来源和数量、 预处理的强度、GVHD的预防以及移植物处理的方式如T细胞除去等。能够预 测GVHD的因素见表18-1。根据目前的材料，无关供体骨髓移植和同胞供体骨 髓移植的IIW度aGVHD发生率没有区别，而减低剂量预处理（RIC）的移植 较清髓性移植的aGVHD发生率要低。表18-1 GVHD的影响因素供体受体HLA相容性（亲缘/非亲缘）年龄性别不合（女性

7、供给男性）预处理方案异基因免疫性（妊娠史，输血史）GVHD的预防干细胞的来源（PBSCBMCB）CMV，微生物的环境NK细胞的同种异体反应性遗传素质Phase 1Ceffufar and inflammatory effector phaseDonor CD4+ TcellConditioning reg i men图18-1急性移植物抗宿主病3阶段模型示意图Host APSActivated donorTh1 cellDonor/hostmacrophages遗传素质并不是仅指HLA抗原的不相容性，最近的研究提示，细胞因子风 暴中相关因子多态性与GVHD密切相关，aGVHD与IL-10,TN

8、F-a, IFN- Y相关； cGVHD与IL-10, IL-1a, IL-1Ra和IL-6相关。同样，药物代谢基因的多态性也能 够干扰预处理方案和GVHD预防药物的代谢，并且影响GVHD的发生率。保护性的同种异体反应性：在HLA半相合的移植中，供体对受体的NK细 胞的异基因的反应性可以减轻GVHD，并能增强GVL效应。当供体NK细胞的 杀伤细胞免疫球蛋白样受体(kill cells immunoglubine receptor, KIR)与受体血细 胞(包括白血病细胞、APCs和T细胞)KIR配体不相合时，供体NK细胞就会 针对受体血细胞产生作用，从而产生效应。这些发现提示，病人细胞因子、趋

9、化 因子、药物基因等基因型将是传统组织相容性配型的补充，能够提高预测移植免 疫反应的能力。【临床表现】aGVHD通常在HSCT后造血开始恢复时突然发生，移植10天以内发生的 GVHD称为超急性GVHD，病情凶险aGVHD发生早，提示预后差。通常aGVHD 发生在移植后100天以内，但是这样的概念正在发生改变，在减低预处理强度的 造血干细胞移植中，移植100天以后也发生了严重的aGVHD。aGVHD所累及 的靶器官主要为为皮肤、肠道和肝脏，有时可侵犯关节。皮肤：皮肤最早和最常累及。表现为手掌和脚掌的斑丘疹，是aGVHD发生 的标志，伴有搔痒和/或疼痛，然后皮疹范围扩大，可以累及全身。严重者皮肤

10、显著充血，类似阳光灼伤样改变，皮肤疼痛，甚至表皮坏死、皮肤剥脱和水疱形 成，严重者发生皮肤广泛大泡性表皮松解坏死。也有小部分患者皮疹面积小，不 进展加重，无需治疗可自行消退。肝脏：肝脏是另一个最易受损的脏器，主要是肝胆管系统，常见为胆汁淤积 性肝病，伴有或不伴有黄疸，转氨酶的升高是非特异性改变。由aGVHD引起的 肝功能衰竭和肝性脑病少见，由于aGVHD时小肠粘膜蛋白渗漏和负氮平衡，可 出现低蛋白血症。肝脏活检显示肝胆管损害，是aGVHD的特征性改变。胃肠道：肠道aGVHD常在皮肤aGVHD出现后一至数周内发生，最常见的 表现为腹泻，常为墨绿色水样便，严重者为血水样便，伴腹部痉挛性疼痛、恶心、

11、 呕吐、厌食，严重者可累及整个消化道。小肠远端和结肠的aGVHD症状包括大 量腹泻、肠道出血、腹部痉挛性疼痛和肠梗阻，腹泻外观为黄绿色水性粘液与脱 落的细胞混和，口服止泻剂无效。钡餐检查可见粘膜及粘膜下层水肿，排空加速， 结肠袋皱襞消失。其他表现：眼睛受损可发生在移植后50天内，包括畏光、结膜出血、伪膜 形成和兔眼。aGVHD伴结膜累及者生存要差于aGVHD不伴有眼睛受损者。 aGVHD与感染性、非感染性肺炎以及无菌性渗出增加的危险性有关，可以出现 严重的低丙种球蛋白血症。aGVHD也可伴有出血性膀胱炎，aGVHD的病人可 伴有血小板减少症、贫血，在aGVHD的病人中，血小板不能恢复更常见。微

12、血 管性溶血尿毒症综合症、溶血、血小板减少可见于环孢菌素治疗的严重的aGVHD 患者。肺是不是一个aGVHD靶器官？有文献报道把肺也作为一个aGVHD靶器 官。依据如下：肺本身表达大量的组织抗原，存在大量的APCs,可以是一个免 疫反应器官，另一方面，肺部并发症在移植后非常常见，其中有不到50%的比 例其实不是感染性的，特发性肺炎综合征(IPS)就是突出的表现，它发病率约(3 5)%，多数表现为间质性改变，肺泡损失，临床上与GVHD有相关性，GVHD 患者多见，病理上可以见到大量淋巴细胞浸润；如果做纤支镜，肺泡灌洗液以单 核细胞(淋巴细胞)为主，在病理生理上免疫细胞、炎症因子发挥了重要作用，

13、实际上是一种免疫性肺损伤。同时，在小鼠模型中，如果是同基因移植，那么不 会发生IPS，只有在异基因移植情况下，发生aGVHD的时候才能观察到IPS， 提示肺可能是aGVHD的靶器官。发对意见是，绝大多数时候IPS患者的病理切 片上仅仅能观察到肺泡出血、细支气管及间质性肺炎，而缺乏“上皮细胞凋亡” 这一 aGVHD相对特征性的改变。因此，对肺究竟是不是aGVHD靶器官仍然没 有统一的意见。【诊断和分级】aGVHD是一组累及皮肤、肝脏和肠道的临床病理综合症，移植后早期特征 性病理发现(如皮肤嗜酸性小体、肝脏胆管的损害、肠道隐窝细胞的坏死)与预 处理放化疗的毒性作用难以鉴别，连续动态病理检查和观察有

14、助于aGVHD和 aGVHD严重程度的诊断。实际工作中仍以临床表现和病理为基础，常规的鉴别 手段，比如粪常规、CMV-PP65、各类培养等以除外其它因素，包括感染、VOD、 药物等，进行综合分析也是非常重要的。aGVHD的病理诊断很重要，但毕竟是一种损伤性的方法，在患者病重时， 如血小板水平严重低下，实施起来有一定的难度。常规CT检查对肠道aGVHD 没有太大的帮助，仅能观察到局部肠壁的水肿、增厚，近端扩张，都是非特异表 现。内窥镜能观察到粘膜充血水肿、局部出血、溃疡等表现，检查也存在出血等 风险，而且主要目的还是为了在消化道的两头取组织活检，而且观察到的严重程 度与临床表现往往并不一致。PE

15、T-CT作为一种功能性CT，在炎症性肠病诊断上得到了很好运用。德国学 者研究了 PET-CT在肠道GVHD诊断上的作用，30位拟诊肠道aGVHD患者入 组研究，以病理诊断为最后诊断标准。结果非常满意，敏感性：82%，特异性： 100%。PET-CT的结果与病变范围有很好的相关性，治疗前后PET-CT复查还可 以用来反应疗效，有可能成为一种不错的非创伤性检查手段，值得大样本的研究 验证。但仍有一定假阴性存在，为肝脏aGVHD对肠道形成了干扰，与设定的 SUV值（标准化摄取值）可能有关，需要经验丰富的技术人员专门培训才能提 高准确性。血液中与aGVHD密切相关的因子水平，如IL2Ra、TNFR1、

16、IL8、HGF （肝细胞生长因子）等单独应用的敏感性和特异性都不好，联合起来构成相应的 检测套餐会有利于提高准确性。近来发现单核细胞趋化因子CCL-8与aGVHD 的发生明显相关，值得探索。aGVHD的临床诊断需和以下疾病鉴别：皮疹：要排除药物性皮疹和病毒感染，C反应蛋白、病毒学检查和皮肤活检 有助于鉴别。皮肤aGVHDC反应蛋白低，皮肤基底细胞空泡形成、表皮细胞单 个细胞坏死等，典型的皮疹分布及表现即可确诊。对于可疑药物过敏者停药期间 皮疹无减轻，病毒检查阴性者，支持aGVHD的诊断，但也有部分aGVHD并发 病毒感染。腹痛、腹泻、恶心：药物毒副作用、病毒感染和GVHD都可以引起，需做 消化道内窥镜检查以及病毒检查。黄疸、肝酶增高：可见于药物、溶血、病毒性肝炎、VOD及GVHD。肝脏 活检见单个细胞坏死、肝细胞/肝内胆管损害并存，提示GVHD