综合制剂车间同品种生产风险评价报告

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1、综合制剂车间同时生产不同剂型、相同原料品种的风险评估报告评估报告的起草起草部门职务签 名日期综合制剂车间评估报告的审核审核部门职 务签 名日期生产部工程部质量保证部评估报告的批准批准部门签名日期质量受权人质量负责人1综合制剂车间概述我公司此次申请认证范围为综合制剂车间非最终灭菌小容量注射剂生产线与冻干粉 针剂生产线，根据国家药品生产质量管理规范（2010版）第一百九十七条“生产过程中 应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染。”规定，及我公司在实际生产过程 中需要同时生产使用相同原料的小容量注射剂与冻干粉针剂两个剂型的需要。依据生产 品种处方特性、工艺流程及相应级别要求，对厂房、生产设施和设备的

2、布局，生产过程 中操作、清洁、器具使用、人员管理等，本着对生产安全和有效性进行风险评估。以期 对其生产安全风险能正确认识并采取降低安全风险意见的控制措施，使生产质量及风险 降低到可以接受的水平。非最终灭菌小容量注射剂工艺过程：称量配制、过滤（洗瓶、瓶灭菌）、灌装熔封、包装冻干粉针剂工艺过程：称量配制、过滤（洗瓶、瓶灭菌）、灌装、半加塞、冻干、压 塞、压铝盖、包装以同种原料同时生产品种的情况：注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠与单唾液酸 四己糖神经节苷脂钠注射液同时生产；注射用利福霉素钠与利福霉素钠注射液同时生产； 注射用胞磷胆碱钠与胞磷胆碱钠注射液同时生产。综合制剂车间工艺设备功能分布及平面图（

3、平面图见附件一）。综合制剂车间的小容量生产线与冻干粉针剂生产线的共用部分如下，D级区域：包括小容量洗瓶与冻干洗瓶、洗塞、洗盖、冻干器具清洗，其中小容量与冻干的洗瓶灭菌烘 箱生产设备各自独立，洗盖、洗塞独立；C级区域：包括物料传递、称碳室、称量室、容 器具清洗室、容器具存放室、洗衣室、小容量配制室、冻干配制室，其中小容量配制系 统与冻干配制系统完全独立并操作间完全分隔。设有两个B+A洁净区，小容量灌装B+A洁净区、冻干粉针灌装B+A洁净区，彼此完 全独立。有四个独立的空调净化系统为别为 D级区域、C级区域、小容量灌装B+A洁净区、冻 干粉针灌装B+A洁净区送风。2、风险评估目的：评估综合制剂车间

4、厂房、生产设施和设备等同时进行非最终灭菌小容量注射剂与冻 干粉针剂以相同原料品种生产的可行性；并提出和评价降低预防污染与交叉污染措施及实施过程中可能发生质量风险的措施;3、风险评估依据质量风险管理应该与保护患者联系起来，管理的形式、文件记录及所作努力的程度 应与风险的水平相一致。药品生产质量管理规范2010 （国家食品药品监督管理局）药品GMP旨南ICH Q9质量风险管理规程SMP-QA-0501-022-04、本次风险评估的要点与范围4.1本项对综合制剂车间厂房、生产设施和设备等在同时进行非最终灭菌的小容量注射 剂与冻干粉针剂以相同原料品种生产过程中，从人、机、料、法、环五要素中可能存在 污

5、染和交叉污染的风险进行评估。本次风险评估的重点为用相同原料生产同时生产不同剂型的污染和交叉污染的风险。4.2着重识别以下风险4.2.1在分隔的区域内生产不同品种的药品；4.2.2采用阶段性生产方式；4.2.3设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；4.2.4应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；4.2.5在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；4.2.6采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；4.2.7采用密闭系统生产；4.2.8干燥设备的进风应

6、当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；4.2.9生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；4.2.10液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；4.3风险识别与评估要点：4.3.1. 洁净厂房从设计施工上是否易于维护、保养。相应的操作间是否有干扰而产生交 叉污染，产尘间是否有隔离措施；压差是否符合要求；4.3.2. 人流、物流在同时以同原料生产不同剂型时有无交叉污染；433.设备、辅助设施、器具等从设计上是否易于清洁，小容量注射剂与冻干粉针剂的 设备、器具是否有交叉，操作上能否有相互交叉污染；4.3.4同原料

7、生产不同剂型时共用生产设备、设施、器具主要考虑毒性与非毒性、小剂 量与高剂量产品等方面交叉污染。4.3.4. 清洁方式选择：对产品的适用性，其残留能否引起交叉污染；4.3.5. 设备清洁的有效性：人员操作的多变性，设定参数的可控性、易操作性、规范性、 每次执行清洁的等效性等方面；4.3.6依据上述要求识别每个要素，如符合上述要求的则对其进行分析评估。4.4本项风险评估因已完成注射用水系统、压缩空气系统、关键设备的评估与确认、无菌 保证系统和工艺验证等的风险评估与确认并以达到可接受标准，故此不对上述要素进行 详细的评估与确认。4.5本项风险评估洁净区的划分来分项评估，在该区域同时生产同种原料的不

8、同剂型可能 带来的污染和交叉污染的风险。4.6本次风险评估以风险回顾的方式对综合制剂车间同时在以同种原料不同剂型生产如 表（）品种时的污染和交叉污染的风险。5、风险评估方法根据质量风险管理规程，本项采用失败模式效果分析法（FMEA进行评估5.1危害的严重性（S）分为：极高（4）、高（3）、中（2）、低（1）四类严重程度（S）描述关键（4）直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。 此风险可导致产品不能使用；产生混淆及污染达到危害患者的健康，直接 影响GMP原则，危害生产厂区活动高（3）直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。 此风险可导致产品召回或

9、退回；产生污染和交叉污染为不可接受水平，未 能符合一些GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差中（2）尽管不存在对产品或数据的相关影响，但如控制不当可能会间接影响产品 质量要素或工艺与质量数据的带来一定的影响；产生的产生污染和交叉污 染为可接受水平。此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响低（1）此类风险不对产品或数据产生最终影响，不会产生污染与交叉污染5.2风险发生的可能性（P）分为：极高（4）、高（3）、中（2）、低（1）四类可能性（1）描述极高（4）极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误高（3）偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误中（2）很少发生，如：需要初始配置

10、或调整的自动化操作失败低（1）发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败。5.3发现风险的可能性（D）分为：极低（4）、低（3）、中（2）、高（1）四类可检测性（D）描述极低（4）不存在能够检测到错误的机制低（3）通过周期性手动控制可检测到错误中（2）通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误高（1）自动控制装置到位，监测错误（例：警报）或错误明显（例：错误导致不 能继续进入下一阶段工艺）5.4 RPN风险优先系数）计算，将各不同因素相乘：严重程度、可能性及可检测性，可 获得风险系数（RPN= SPD）5.4.1 RPN 16 或严重程度=4高风险水平：此为不可接受风险。必须尽快采用

11、控制措施，通过提高可检测性及降 低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应先集中于确认巳采用控制措施且持续 执行。由严重程度为4导致的高风险水平，必须将其降低至 RPN最大等于&5.4.2 16 RPN 8中等风险水平：此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及（或）降低风险产 生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验 证。5.4.3 RPN 7低风险水平：此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。综合制剂车间D级区域同时进行小容量注射剂与冻干洗瓶、洗塞、洗盖、器具清洗的风险评估表编号项目步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D起始RPN风险 水平验证活动厂

12、房、空 调系统设计与施工厂房布局厂房从设计上不易 于维护保养厂房墙壁有裂缝，屋 顶、楼面漏水等；灯 具、管道口、风口出 现密封性不好2设计、施工本身存在 缺陷2工程部不定期对公司 厂房构建物进行检查16低1. 制定厂房管理、维护保养规程2. 按厂房管理、维护保养程序进行巡查小容量注射剂与冻 干粉针剂在洗瓶生 产操作时，未做适当的措施防止混淆。导致混淆或交叉污染2设计、施工本身存在 缺陷2检查车间布局情况，合 理划分生产区域，防止 交叉污染16低对照图纸与实际施工进行评价洗涤安瓿时对胶塞 清洗和铝盖清洗有干扰影响胶塞、铝盖洗涤 效果洗3洗涤安瓿时对洗塞、 洗盖区域的洁净度2控制洁净级别；均达到

13、D级，并无交叉16低制定操作规程规程进行操作41空气质量所供应的空气质 量不当颗粒引起的产品污 染车间微生物污染4过滤器压差不当2仪表安装，空调系统控 制系统，完整性测试18高确认HEPA过滤器的安装且维 护方案到位，确认关键仪表的校 准，按照工艺需求验证空调系 统）验证空调系统控制系统43空调参 数风量风量不当：空气不流 通区域换气次数减 少房间之间的压差 不当产品污染4进风口和排风口位 置错误，形成空气不 流通区,过滤器堵塞 造成压差平衡问题， 进/排风阀调节错误2安装仪表测量每个 房间内的风量、压差空调控制系统完整性 测试18高确认HEPA过滤器的安装且维 护方案到位，确认关键仪表的校

14、准，按照工艺需求验证空调系统 等，）验证空调系统控制系统44房间温湿度温湿度超岀所设定 的限制舒适环境缺失1工艺参数不当2安装仪表测量每个 房间的温湿度空调控 制系统12低验证空调系统的温湿度验证空调控制系统45消毒消毒不彻底微生物污染2消毒周期不恰当消 毒方法不当2制定恰当的消毒规程， 按规定的周期、方法进行消毒28中验证消毒方法人流进入车间未经批准的人员进 入车间，未进行正确更衣厂房使用不当产品 污染，来自于外部环 境的活粒子及非活 性粒子污染厂房3进入控制设计不当， 不符合SOP缺乏培 训2人工控制记录，设计上 只有经过更衣室才能 进入车间，SOP到位，培 训到位212中检查车间的进入控制及人流 检查车间的进入控制及人流 SOP（卫生及更衣）以及培训情 况小容量人员与 冻干人员混淆不了解各自操作操作规程不能有效 执行2职责不明确2规定各自的操作人员， 并进行培训14低对操作人员定期进行培训物流进入车间非预期物料进入车 间，物料未经清洁进 入车间，物料进入车间的程序不当物料包装的污染导 致厂房与产品污染4进入控制设计不当， 不符合SOP缺乏培训3物料进入控制SOP到位224高检查物