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1、美沙拉嗪剂型及其疗效的研究进展【摘要】炎症性肠病（IBD）是病因尚未明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病(CD)。该病在西方国家比较多见。因其病因不明，一直是消化科较为棘手的疾病。有关点认为IBD的病因可能与免疫、遗传、感染及精神因素有关,目前多认为与免疫调节异常有关。近年来IBD在国人中的发病率有升高的趋势。5-氨基水杨酸是临床治疗IBD并预防其复发的最常用的氨基水杨酸类药物。应用最早的柳氮磺胺吡啶是5-氨基水杨酸前体药物，早在上世纪30年代即由斯堪的纳维亚风湿病专家Suary发现并用于类风湿关节炎治疗。上世纪40年代该药试用于UC治疗取得良好疗效，因而半个世
2、纪以来一直是IBD患者广泛应用的药物。从20世纪30年代以来, 柳氮磺胺吡啶（SASP）就一直是治疗IBD的有效药物,经口服后在结肠内被细菌分解为美沙拉嗪和磺胺吡啶,但由于磺胺过敏、胃肠道反应、肝肾功能损害、胰腺炎和精子动力异常等不良反应而影响了临床应用近年来新型5-氨基水杨酸前体药物的研究有了较大进展，本文简要综述其进展情况。1.1 SASP的代谢及其临床应用 SASP口服后，在上消化道一般仍保持完整，在小肠可有部分被吸收，但约90经肠、肝循环，并以未被代谢的形式排入胆汁；抵达结肠后，连接水杨酸与磺胺吡啶的偶氮键在肠内细菌偶氮还原酶（Azoreductase）作用下分裂，从SASP分子内释放
3、出的磺胺吡啶大多在结肠被吸收，进入肝内被乙酰化后，以游离磺胺，乙酰化、羟化或葡萄糖醛酸衍生物等形式从尿液排出3。肝内乙酰化速度决定了SASP的乙酰化速度及血清中游离磺胺吡啶与乙酰化磺胺吡啶的比例。遗传学上，乙酰化速度慢者，其血清中游离磺胺吡啶水平较高，从而极易引发SASP的不良反应。磺胺吡啶单独口服时，在小肠很快被吸收，而以大便形式排出很少。 在结肠内，从SASP中释放的5ASA仅小部分被吸收，约80最后以大便形式排出。肠腔内的5ASA在肠上皮细胞内被乙酰化，并以乙酰5ASA（Acetyl5ASA）的形式再排入结肠；乙酰5ASA不再被粘膜重吸收，而主要随大便排出。肠腔内的5ASA也有小部分可由
4、细菌进行乙酰化。吸收后的5ASA，约20在肝内乙酰化，最后从尿液中排出使血清中5ASA与乙酰5ASA浓度的比值为尿液中比值的1/10。在结肠通过时间加快（如腹泻）时，该清除比值可发生改变，因此时细菌的偶氮键还原作用降低，使直肠内未裂解的SASP浓度增高，而尿液中SASP代谢物质排出减少。单独口服5ASA后，其在胃、肠道近段即被迅速而完全地吸收。5ASA的治疗作用与SASP相似，而无磺胺类不良反应。 SASP对治疗急性溃结及已获稳定的溃结维持缓解均有效，自其用作溃结的维持治疗药物以来，患者复发率降低了4倍，并极大改善了多数患者的生活质量。此外，SASP对轻、中度结肠克罗恩病（Thecolonic
5、Crohnsdisease）也有效（对小肠病变疗效可能不稳定），但对其维持缓解是否有效尚不肯定。然而，在应用其症状改善后的克罗恩病患者中，停用后有症状复发，多数患者服用后，在其发挥疗效之前即可能因出现的不良反应而停药。1.1.1 替代性氨基水杨酸盐的开发及其临床应用 一项现代水杨酸疗法的决定性实验证实，SASP具有在结肠内代谢、其分解出的磺胺吡啶主要从尿液排泄及分解出的5ASA主要以大便形式排出3大特点，明确了5ASA与SASP疗效相当，且明显优于磺胺吡啶，从而促进了5ASA疗法新制剂的开发。随后，多种5ASA输送系统，包括直肠局部应用、改良偶氮键载体的化合物，及通称为美沙拉命（Mesalam
6、ine）的缓慢或延迟释放型5ASA制剂陆续研发成功，从而达到了防止5ASA在近段胃、肠道吸收，实现肠内靶向输送的目的1.1.2 新的口服5ASA输送系统其在治疗中应考虑2个前提：（1）必须在肠道炎症局部有较好的生物利用度，即5ASA仅在粘膜内发挥局部作用，而无明显的全身性作用；（2）以5ASA作为一种有效的“粘膜”疗法，须“保护”其游离分子不在近段胃、肠道被吸收，而在远段小肠或结肠内具有活性。在上述前提下，目前已研发成功的输送系统如下：将5ASA与另一代替磺胺吡啶的载体，通过偶氮键相连，制成双水杨酸盐化合物，如奥沙拉嗪。通过该方式制成的偶氮键性前药的优点是采用了无磺胺吡啶毒性的载体，其活性取决
7、于肠内细菌偶氮键还原酶活性。临床研究证明，该药仅有不到2可被小肠吸收，98由结肠细菌偶氮键还原酶水解，而提供2分子5ASA，因此，其用药剂量为SASP的1/2该药应用后约对4080的患者有效，且一般在2wk4wk内发挥疗效。不能耐受SASP治疗的患者80可耐受奥沙拉嗪或美沙拉命，但奥沙拉嗪治疗活动性溃结的疗效尚未最后肯定，因其可能引发与用药剂量相关的腹泻反应。但以往认为仅可由SASP引发的某些变态反应，现在也有报道显示其可见于口服的新氨基水杨酸盐制剂。5ASA在结肠内的代谢类似于SASP所提供的5ASA，主要由肠上皮乙酰化，并以粪便形式排出。1.1.3 不良反应 在临床应用中，应严密观察并控制
8、SASP的不良反应，包括脱敏及减少变态反应等方法的运用。SASP所致不良反应，包括剂量相关性表现，如恶心、呕吐、厌食、叶酸吸收不良、头痛、脱发、肌痛，及非剂量相关性表现，如过敏性皮疹（偶伴有光敏反应）、溶血性贫血（可见Heinz小体）、粒细胞缺乏症、肝炎、纤维性肺泡炎（Fibrosingalveolitis）、肺嗜酸细胞增多症、男性不育症、结肠炎等，发生率为530。但有报道显示6，其在IBD患者及健康对照组中不良反应发生率分别高达45及80，其大多数不良反应均为剂量相关性反应，多发生在口服剂量大于4g/d时；当剂量减少到23g/d时，不良反应症状大多可得以减轻2。其所引发的绝大多数不良反应与磺
9、胺吡啶成分的乙酰体表型有关，最常见但不严重的不良反应表现为恶心、呕吐、消化不良、厌食与头痛；全身性变态反应如各种皮疹、胰腺炎、肺炎、肝毒性、药物性结缔组织疾病及神经毒反应则并不多见；更严重的血液系统反应表现为骨髓抑制、溶血性贫血及巨幼细胞性贫血等；此外，使精子计数、动力及形态异常而致可逆性男性不育症的不良反应，也可能与磺胺吡啶成分及膳食中叶酸吸收受抑制有关。1.1.4 美沙拉嗪 其所引发的不良反应表现有胰腺炎、肝炎、心肌心包炎、肺炎、Kawasaki样综合征及结肠炎等，可能均与水杨酸成分所致的罕见并发症有关。采用不含磺胺的水杨酸制剂可避免许多SASP所致的药物不耐受性反应。事实上，这类药物的优
10、点主要在于较SASP有更大的耐受性，而并非是有更佳的疗效。美沙拉嗪的不良反应发生率仅相当于SASP的50。约80对SASP不耐受的患者均能耐受其它氨基水杨酸盐类制剂，但约有20的患者在使用上述2类药物后均可发生类似的不良反应。以往认为，系由磺胺所致的变态反应表现，如严重的结肠炎，也可能由美沙拉命引起。因此，服用SASP导致结肠炎加重或引发胰腺炎、肝炎与肺炎的患者则不宜再予应用美沙拉命。不含有磺胺的氨基水杨酸盐可能发生2种应用SASP时不常见的并发症：（1）肾毒性反应。由于5ASA是水杨酸制剂，因此有可能发生动物实验中水杨酸诱发肾脏损伤的并发症。动物接受5ASA治疗后，肾毒性可能发生在相当于人体
11、应用4.0g以上剂量的情况下因此，人类应用4.04.8g/d控释或缓释性美沙拉嗪时，罕见引发肾毒性反应；在相同剂量的对照试验中，也并未发生过任何明显的肾功能及尿沉渣改变。但患者长期应用高于2.0g/d剂量时，应监测肾功能与尿沉渣，尤其是既往有肾脏疾病史或同时服用肾毒性药物者。偶氮键类制剂则似乎不会引发肾毒性反应，因5ASA吸收率较低。（2）小肠分泌增加。仅见于应用奥沙拉嗪后，而SASP与美沙拉命则并无此不良反应，主要系小肠重碳酸盐分泌增加所致。一般情况下，正常结肠尚能适应回肠部位液体负荷的增加，但在广泛或活动性结肠炎患者则可能发生腹泻或溏便。据报道，约15以上患者使用奥沙拉嗪后可能引发腹泻，但
12、仅约6患者在应用奥沙拉嗪维持疗法中因腹泻而要停药。因此，采用餐间服药或逐步提高剂量的方法可能减轻症状。活动性结肠炎，尤其是广泛性结肠炎患者一般不宜应用该药，因促分泌的不良反应可能限制患者最后需应用30g/d的剂量。1.1.5 妊娠与哺乳期的应用 已有大量资料证实，新生儿血清SASP浓度可达母体的50100；母血与脐带血中磺胺吡啶的浓度相同，但5ASA浓度则极低（可忽略不计）。虽然其它含磺胺抗生素有引发胎儿核黄疸的可能，但应用SASP并无导致胎儿危害的证据。妊娠期氨基水杨酸盐应用经验相对较少，但由于用药后血液浓度较低及应用SASP的长期安全性经验，在妊娠期发生意外的情况一般不常见。 服用SASP
13、后，母乳中浓度从极微到母血浓度的30不等；母血中磺胺吡啶浓度可达口服的50，但5ASA浓度极低，可忽略不计。因此，在妊娠与哺乳期时，仍可应用推荐剂量的SASP及其它氨基水杨酸盐制剂。此外，以SASP控制病变的患母，其胎儿并发症发生亦不多。1.2 新型美沙拉嗪研究的理论依据1977年以来大量临床试验证实SASP的有效成分为5-ASA,磺胺吡啶主要是作为5-ASA的载体,但大部分不良反应由磺胺吡啶产生。如果没有特殊的包膜,美沙拉嗪将很快在十二指肠和上部空肠吸收而不能到达作用部位。因此含新型载体的5-ASA制剂使IBD的治疗又取得了很大的进展。新型5-ASA制剂主要有2种:一种含肠溶包膜,可使药物延
14、迟释放,如艾迪莎;另一种为缓释剂型,如颇得斯胺(Pentasa)。无论是控释还是缓释剂型,其结肠内药物浓度均明显高于小肠内药物浓度。艾迪莎的核心为美沙拉嗪和赋形剂颗粒,包被控释材料Eudragit-L和Eudragit-S使美沙拉嗪得以通过上消化道以有效浓度到达远端肠管。其特点之一为逐步溶解,聚甲基丙烯酸酯在进入小肠后(pH5.5)开始溶解,在空肠和结肠处(pH7)进一步溶解,释放美沙拉嗪;特点之二是艾迪莎为细小颗粒,每个颗粒均为包被缓释剂型,相对于片剂具有更大的优势,可更广泛地分布于肠管,扩大美沙拉嗪与病变粘膜的接触面积,更好地发挥局部治疗的作用;特点之三是服用方便。5-ASA治疗IBD机制
15、目前仍未完全清楚,可能包括抑制自然杀伤细胞活性、抑制抗体形成、抑制白三烯和前列腺素样物质生成、清除氧自由基和抑制脂肪酸过氧化等。柳氮磺胺吡啶是磺胺吡啶和5-氨基水杨酸以偶氮键相结合的产物，口服给药大部分以原形通过小肠，到达结肠后在细菌还原酶的作用下，其偶氮键裂解为磺胺吡啶和5-氨基水杨酸，前者仅起载体作用，5-氨基水杨酸大部分滞留在结肠内与结肠黏膜直接接触发挥治疗作用，直到随粪便完全排出体外。该药作用机制为抑制自然杀伤细胞的活性、抑制花生四烯酸代谢产物环氧合酶和脂氧化酶的活性，使前列腺素、白三烯水平降低、抑制各种炎性细胞的活化，保护肠道黏膜免受破坏等。75% IBD患者口服柳氮磺胺吡啶后临床症
16、状和结肠镜检结果会改善，不良反应有头痛、关节痛、胃痛、恶心、皮疹、轻度溶血等，甚至是严重高热、白细胞减少及粒细胞缺乏等较严重不良反应，发生率约为15%20%。研究表明，该药不良反应的发生多与其所含的磺胺吡啶有关，而且脱敏治疗无效。对血液系统疾病患者更属禁忌，因此临床应用受限制。然而，传统5-氨基水杨酸制剂口服直接在胃和小肠吸收，无法到达IBD的病灶部位。因此，人们不断寻求无磺胺吡啶毒副作用的安全、有效的新型氨基水杨酸类药物及其制剂。近年来从结构改造和剂型改进方面寻找到许多有效的新型氨基水杨酸衍生物，作为前体药物治疗UC取得了较好的疗效。目前解决氨基水杨酸类药物的肠道选择性释放问题主要有两种方法，一是将5-氨基水杨酸类制成前体药物制剂，使其在小肠不被吸收而直接进入结肠；二是在5-氨基水
