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1、姓名：余君涵学号： 2012207389Using Gene Expression Noise to Understand Gene Regulation一般情况下，表型是由基因型和环境因素所决定的。但是，在很多情况下，相同的基因型、相同的环境下， 表型却存在着差异。基因表达的随机性已经被认为是造成这种差异性的主要来源。 近来很多研究表明，基因表达的随机性与基因调控机制有着紧密的联系。可以利用一些离散的动态模型去描述细胞间蛋白质和mRNA水平的差异性，这可以很好的认识基因调控机制。组成型基因表达模型这是一种最简单的模型，它可以描述组成型基因的表达。布符合泊松分布，转录产物的产生和降解是两个相对
2、独立的过程，在这种模型中， 转录产物的分互不影响。 即可以用下面的微分表达式表示。m-tKR- R-时刻转录总量转录生成速率降解速率在一小段时间dt内，转录产物的生成量为K Rdt，产物降解量为m Rdt ，即t+dt时刻转录产物的总量为m KRdt mRdtZenklusen 等人利用单分子荧光原位杂交技术（用大量荧光修饰的DNA寡核苷酸去标记内源性的mRNA转录物，再用荧光显微镜去探测每个mRNA分子的准确位置，做出衍射点图）测量酵母细胞中特定mRNA分子的数量，研究发现，这些管家基因MDN1, KAP104和 DOA1的转录产物在细胞中的分布符合泊松分布，并且通过测量细胞核中新生的mRN
3、A量发现转录产物的产生与降解互不影响。这些都与组成型表达模型很好的吻合，因此， 该模型是对组成型基因表达的很好描述。双状态模型可调控基因产物的分布已经偏离了泊松分布，转录产物的生成与降解也相互影响，因此不能用组成型基因表达模型来描述。研究表明， 双状态模型可以很好的描述可调控基因的表达。KonKoffK： off状态向： on 状态向R：转录生成速率 R-：降解速率on 状态的转换速率off状态的转换速率在这个模型中，启动子有两种状态， on 状态和 off 状态。在闭的状态，这时转录因子不可到达结合位点，没有转录发生。在活跃状态，这时转录因子可以到达结合位点，转录可发生。off 状态，染色体
4、处于封 on 状态，染色体处于开放该模型定义了一个Fano 因子（），它是 mRNA拷贝数分布的方差与均值的比值，可以定量描述转录产物的分布与泊松分布的偏离，能够很好地反映可调控基因的调控机制。Fano 因子也可以由下式表示f on：处于f：处于offon off状态的细胞所占的百分数状态的细胞所占的百分数可以通过以下热谱图来描述在既定的转录生成速率KR 下， Kon 与Koff对 Fano 因子的影响。从图中可以看出，即使在转录产物总量不变的情况下，Fano因子因Kon、 Koff的变化发生明显改变。mRNA的分布图也发生明显改变。如下图所示：或者这三种分布图中，mRNA的总量恒定，均值为2
5、5。区域， Kon 和 Koff 均很小，即细胞在两状态间的转换速率很慢，细胞长时间处于off状态。因此呈现双峰分布。on区域，Kon 很小，Koff很大，即大部分细胞处于off状态，但也存在少量的mRNA激增的现象，则得到了一个长的分布尾。区域，Kon 很大，Koff很小，即大部分细胞处于on状态，产物连续生成，因此产生类似于组成型基因的泊松分布图。一个细胞可以通过增加Kon 或者降低Koff将 mRNA平均拷贝量从2 增加到25（如热谱图所示），增加Kon可以将型表型转化为型表型，类似泊松分布；相反地，减少Koff可以将型表型转化为型表型，产生双峰分布。因此，尽管在这两种调节机制下，mRN
6、A的拷贝数发生了相同的变化，但是单个细胞的动态分布图却很大差异。通过研究这种差异来了解基因调控机制。从波动基因之间的相关性来推断基因调控相互作用大多数胞内蛋白质可进行随机波动 , 它可以激活或抑制下游的过程 , 从而引入有价值的扰动。因此在同一个细胞中检测多个转录物或者蛋白质时， 可以通过分析不同物质之间如何相互联系来得到额外的重要信息。 在以往的实验中， 这种相关性分析主要集中用于大肠杆菌的合成基因网络分析，在相同细胞中检测几个基因的表达水平，通过分析两两之间的不同，可以确定主要的波动源。为了研究单细胞波动的动态相关性，引入了交叉相关函数RXY,函数表征： Y在 t 时刻的波动对X在 t+
7、时刻的量的影响上式中，表示X、 Y 的协方差， X， Y表示 X， Y 的标准差R值的正负对应的是正负调控，R 图像的峰对应的时间反应的是调控中的因果关系。例如：此图像中的红色虚线反映的关系：Y激活 X图中 RXY值为正值，说明X、 Y 之间的关系是激活关系而非抑制关系；图像的峰值对应的时间为正值，说明Y 在 t 时刻的波动对X 在 t+ 时刻的量产生了影响。此图像中的蓝色实线反映的关系：X激活 Y图中 RXY值为正值，说明X、 Y 之间的关系是激活关系而非抑制关系；图像的峰值对应的时间为负值，说明不是Y 对 X 产生了影响，而是X 对 Y 产生了影响。展望单个细胞内的各组分的含量的可变性包含着许多丰富的信息，这些信息可以对特定基因的调控现象以及整个基因网络的动态相互作用提供新的认识。随着现代成像技术对光衍射限制的突破以及流式细胞分析仪的广泛使用，单细胞研究的时代已经到来。随着单细胞测序的出现，相信在不久的将来，可以测定许多单细胞的整个转录组以及基因组中所有基因的相关性。
