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1、儿童急性淋巴细胞白血病治疗方案演进【关键词】 儿童 急性淋巴 细胞白血病儿童急性淋巴细胞性白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL）是儿童时期最常见的恶性肿瘤，从上世纪50年代开始，儿童ALL化疗药物间不断优化组合，化疗方案不断更新，并且依照不同危险度分组来选择合适的化疗方案，儿童ALL的治疗效果得到极大提高。到上世纪90年代，发达国家儿童ALL的5年无事生存率（eventfree survival，EFS）达到70%80%，总体治愈率近80%，最新的研究结果表明不久的将来儿童ALL的治愈率可达90%以上。 儿童ALL的治疗效果之所以能够取得如此明显的进步，主
2、要归功于以下四方面工作：（1）更准确的危险度分型，按型选用化疗方案；（2）化疗药物合理组合，在保证疗效的同时，对危险度较低的儿童ALL病人降低了治疗强度并控制整个治疗时间，从而减少药物毒性；（3）改进了庇护所预防措施，采用全身大剂量甲氨蝶呤（HDMTX，5 g/m2）结合鞘内注射，减少髓外复发同时，使相当一部分患儿可以免除以往颅脑预防性放疗，即使需要放疗者也降低了放疗剂量，从而减少了治疗相关死亡率和放疗的远期毒副作用，提高了生存质量；（4）强有力的支持治疗，减少了化疗相关死亡的发生。1 化疗方案的变更 在儿童ALL的治疗发展过程中，以下两个中心的化疗方案对整个儿童ALL的治疗方案有着深远的影响
3、。1.1 美国St. Jude儿童研究医院方案 St. Jude儿童研究医院30年间4个时期的化疗方案经历了以下变更1：（1）联合化疗开创期（时期，19621966）联合化疗（combination chemotherapy）优于顺序性单药化疗（sequential administration of single agents），化疗药物剂量足量优于半量，通过这一调整病人的血液学缓解时间得到延长，但是这一阶段亚临床脑膜白血病的防治尚未取得进展，当时 高怡瑾，2000年于复旦大学上海医学院（原上海医科大学）获儿科学博士学位。现任复旦大学儿科医院血液肿瘤中心副主任，硕士生导师。曾先后在香港中文大
4、学威尔斯亲王医院儿科学系、美国德州MD Anderson肿瘤中心儿科学系和美国Medical Center of Common Wealth University Virginia儿科学系进修，并在奥地利Innsbruck医科大学Tyrolean肿瘤研究所完成博士后工作。主要专注于儿童白血病、淋巴瘤和组织细胞疾病的临床治疗和研究，近年开始涉足儿童实体瘤的治疗，尤其是儿童骨肿瘤、中枢神经系统肿瘤和视网膜母细胞瘤的化疗。Email: 。5EFS只有9%左右，大部分儿童都在两年之内复发或发生其他不良事件；（2）控制脑膜白血病期（时期，19671979）对ALL患儿头颅进行预防性2 400 cGy的放
5、射治疗，并对有脑膜白血病的患儿进行鞘内甲氨蝶呤（MTX）注射，此期病人的5EFS由9%提高至36%，获得很大进步；（3）强化化疗阶段引入大剂量MTX并在化疗方案中加入了鬼臼类化疗药物（时期III，19791983）将大剂量MTX全身性应用，新引入的鬼臼类化疗药物减少了肿瘤细胞对常规化疗药物耐药的问题，另外加上预防卡氏肺包虫病的治疗，5EFS在原先的基础上又增加了17%；（4）扩大强化治疗期（时期IV，19841988）所有病人诱导缓解后进行早期强化治疗，且交替使用非交叉耐药的药物，此期的5EFS达到了71%。当然，取得如此显著的进展，离不开护理、抗感染治疗以及针对化疗副作用方面的支持治疗进展，
6、但化疗方案的改善显而易见是占主导地位的。在St. Jude儿童研究医院最近发表的XIIIB临床方案中，儿童ALL病人的5EFS已达80.8%，8EFS达78.6%，鬼臼类化疗药物5年累积相关二次肿瘤发生率则仅为1.8%2。1.2 BFM方案 ALLBFM（BerlinFrankfurtMunster）是德国柏林法兰克福蒙斯特急性淋巴细胞白血病研究协作组的简称，该机构在过去30多年一直致力于儿童ALL的研究和临床治疗，为儿童ALL研究做出了巨大贡献。与St. Jude儿童研究医院的治疗方案比较，BFM协作组的方案为多中心的临床研究，病例数大，结果更具有说服力，是很多国家（包括发达国家和发展中国家
7、）制定儿童ALL治疗方案的样板。 该协作组对儿童ALL治疗的研究总结体现在以下四个方面3：（1）对于所有儿童ALL病人（即使是低危组病人）都实施再强化治疗（reintensificacion），BFM的再强化治疗包括了phase A的地塞米松/柔红霉素/长春新碱/门冬酰胺酶和phase B的环磷酰胺/阿糖胞苷/硫鸟嘌呤/MTX鞘内注射；（2）对于脑膜白血病的预防性放疗，放疗剂量可以减少到12 Gy，甚至可以由强化化疗阶段的全身大剂量MTX应用和鞘内注射所替代；（3）将包括维持治疗在内的全部治疗时间延长至24个月，这样比原来18个月的治疗方案更能减少全身复发的发生；（4）对泼尼松治疗窗（7天泼尼
8、松单药治疗加上第一天鞘内MTX注射）反应不佳的病人（大概占到10%）复发可能性极大，预后很差。通过上述几个方面的工作，自1981年至1995年，BFM治疗协作组中8pEFS由65.8%上升为75.9%，包括中枢复发在内的累积复发率由10.1%降至5.0%以下，孤立的中枢复发也由5.3%下降到1.1%。2 关于青少年ALL的治疗 青少年白血病是广义儿童（018岁）白血病中的一个特殊部分，即年龄在1218岁的白血病（国外有些资料定义为1421岁），在很多ALL治疗方案中，都将年龄>10岁作为一个高危因素。青少年介于儿童和成人之间，在治疗上各有差异，有的国家地区选用儿童方案治疗，而有的则将其归
9、入成人组治疗。国外有研究资料表明青少年ALL用儿童方案治疗远远超过用成人方案治疗的效果。A.Testi的回顾性研究中比较了青少年ALL采用AIEOP（儿童方案）和GIMEMA（成人方案）各自的治疗疗效，发现儿童方案比成人方案治疗效果更好（EFS 78% vs47%），在其他一些类似研究中也有相同的结论。然而，即使采用儿童白血病方案治疗，青少年白血病组的预后也不及儿童白血病组好。为研究其原因和治疗对策，COG在2000年成立青少年肿瘤研究委员会，英国及欧洲BFM 协作组也积极开展对青少年ALL的研究，发现青少年ALL具有自己独特的临床、生物学和流行病学等特点。COG 和BFM研究资料表明，与儿童
10、白血病比较，青少年ALL中的T细胞白血病较多、t（9；22）发生率较高、中枢神经系统受累较多，而预后良好因素如染色体多倍体、t（12；21）、普通B 淋巴细胞表型等在青少年白血病中却相对少见。除去青少年白血病的临床生物学特征影响化疗疗效以外，青少年的青春期发育、自我认知、独立性、性发育、教育情况及依从性等特点，导致青少年白血病治疗不仅仅需要包括躯体疾病治疗，更应同步进行心理、家庭和社会等多方面的干预和治疗。3 关于婴儿ALL治疗 婴儿急性白血病（Infantile Acute Leukemia, IAL）是一种特殊类型的白血病，它包括了AML和ALL。婴儿ALL（一般定义为年龄在12个月以下的
11、ALL）并不常见，大约占所有儿童ALL的2%4%，并且与大年龄儿童ALL在生物学上有差别。虽然少见，但其预后相对很差，复发率和治疗相关死亡率高，这些仍然是血液肿瘤治疗者所面临的一大挑战。 MLL基因重排在婴儿ALL中的阳性率较高，应用不同的检测方法得出其阳性率在70%80%之间，而在其他儿童中一般为2%4%，它被视为不良的预后因素之一。多个研究组统计得出具有MLL基因重排的婴儿ALL应用不同化疗方案的长期EFS在18%34%之间，远较儿童ALL的治疗效果差。有研究表明，婴儿ALL的白血病细胞在体外试验中对多种常用化疗药物耐药，而对Arac和2CDA敏感。DanaFarber肿瘤研究协会应用大剂
12、量Arac治疗婴儿ALL，其4EFS达到54%。但由于是小范围、单中心研究，具体疗效有待进一步研究。而英国报道将造血干细胞移植用于婴儿ALL的治疗，在第一次诱导缓解期，移植的同时并用大剂量化疗，而对照组仅用大剂量化疗，结果4EFS移植组高于对照组，相应的病死数少于对照组。但是12例接受移植的病例中存活者并不比对照组多。此外，这种小样本的研究，病例的选择上存在一定偏倚，因此，在第一次缓解期内进行干细胞移植的治疗效果还存在争议。 鉴于婴儿ALL的分子生物学特性MLL基因重排的高发生率，靶向治疗不失为一种有希望的新治疗方法。目前已有体外实验证实FLT3抑制剂与传统化疗药物一起具有协同抗白血病细胞的作
13、用，但这些仅仅是临床前期的实验室数据，真正用于临床还需时日。 在过去的几十年里，儿童ALL诊断和治疗取得了很大进展，但同时也存在很多问题需要解决。从诊治进展中我们不难得出一些体会：基于危险度分层的化疗可以显著改善治疗结果，所以，对诊断的进一步完善及通过多中心临床试验不断改进化疗方案是血液肿瘤工作者的工作目标和重点。【参考文献】 1 Rivera GK, Pinkel D, Simone JV, et al. Treatment of acute lymphoblastic leukemia 30 years experience at St. Jude childrens research h
14、ospital J. New England Journal of medcine,1993, 329: 12891295.2 Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St. Jude Childrens Research Hospital J. Blood, 2004, 104: 26902696.3 Schrappe M, Reiter A, Zimmermann M, et al. Longterm results of four consecutive trials in childhood ALL performed by the ALL BFM study group from 1981 to 1995 J. Leukemia, 2000, 14: 22052222.
