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1、一、综述根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料 药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售， 经过国内外广泛使用，其安 全性、有效性已经得到较充分证实。如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点：1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。2、增加批准前生产现场的检查。3、按照CT曲式要求提供申报资料，使中报规范，统一。4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产 出质量恒定的产品。6、提出了晶型的要求，品型的不同，溶解度和稳定性不同。分析上述新要求和参考指导原则，从
2、而得出结论：仿制药研发的目的是做到规模化生产， 强调本地化，以实现“替代性”。要 求是做到“同”。方法为对比研究。1 .安全性“同”：对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质， 而液体制剂除控制有关 物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要 将防腐剂含量测定定入质量标准。研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对 比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。2 .有效性“同”：对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制 指标1;对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用 非
3、常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如 鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。3 .晶型：品型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同， 从而导致生物利用度不 尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难 度；在做成制剂的过程中，又不能保证品型不产生变化。但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明； 稳 定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。、仿制药研发项目汇总（从立项到中报，时间为1012个月）项目项目内容所需时间一产品信息调研
4、质量标准、工艺处方等一周J二前期准备1、参比制剂的采购：2、原料采购：3、色谱柱及对照品采购：一个月4、辅料采购：5、包材的采购（可放置中试之前）：处方工艺研究1、原辅料及参比制剂的检验：2、处方工艺摸索：1）辅料相容性试验2）处方筛选3、初步验证工艺1）三批小试2）样品检验3）确定处方工艺。4、中试生产及工艺验证1）中试批量：2）中试生产：3）工艺验证一周两个月半个月半个月四质量研究1、质量研究项目的选择及方法初步确定2、质量标准的方法学验证1）质量标准的初步验证（在中试之前）2）系统的方法学验证（中试产品）3、质量对比研究（稳定性研究期间）一周中试产品后一个月一个月1稳定性研究1、影响因素
5、试验2、包材相容性试验3、加速试验4、长期试验5、稳定性研究结果的评价半个月与加速及长期同步6个月6个月一周六药理毒理研究1、药理毒理资料进行整理归纳总结2、试验委托资料整理时 用中试产品七申报资料的撰 写、整理1、综述资料3、药学研究资料3、药理毒理研究资料4、临床试验资料稳定性试验完成后1 个月内八中报现场核查1、将资料和电子申报表报省局，准备现场 核查。2、动态三批现场工艺核查，抽样送检省药 检所复检。一个月九临床研究1、固体口服制剂做生物等效性2、溶液剂一般可免临床3、局部用制剂一般需做临床试验卜中报生产临床试验完成后，整理资料，中报省局。一至两三、仿制药的研发具体步骤：（一）、产品信
6、息调研（约一周完成）：是否有合法原料提供；临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料； 国内及进口制剂剂型及规格；产品质量标准（原研标准、国内首仿标准、药典标 准）；原研处方组成及工艺研究资料；药品的稳定性资料；专利情况；生产注册 情况（产品原研厂家、国内生产申报厂家数情况）；参比制剂来源等。（二）、前期准备（约一个月完成）：1、参比制剂的采购：1）首选已进口或本地化生产的原研产品；2）如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品， 如在ICH成员国上市的同品种，即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。如 果上述国家产品已经进口中国，可采用进口品。3）如果无法获得符合上述要求
7、的对照品，则应在充分考虑立题合理性的前 提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量 应能达到其中最优产品的质量。4）如果确实无法获得符合要求的已上市对照品，在充分考虑立题合理性的 前提下，应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。2、原料采购：可选用几个厂家的小样进行对比后，采购质量较好的（需提供原料厂家资质、 发票、检验报告、标准、购销合同及长期供货协议等证明性文件）。3、色谱柱及对照品采购：在对原料质量标准、查询到的制剂质量标准分析的基础上，拟定标准草案。向原料供应厂家充分了解产品的色谱条件后， 再对色谱柱及对照品进行采购。包 括：色谱柱的型号，规格，生产厂家；对
8、照品的种类（含异构体） ；对照品的规 格；对照品的用途（UV或含测用）；对照品采购量（注明价格）。4、辅料米购：根据国内辅料应用情况，对原研药的处方组成进行合理分析后确定辅料的采 购（厂里已有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销 合同等证明性文件）。辅料选用标准：首选药用级；无药用级，口服制剂及局部用制剂可选用食用 级。若也无食用级，考虑更换辅料。5、包材的采购：在参比制剂购买以后，参考参比制剂的包装材料，结合公 司情况，拟定包材种类（厂里已有包材不采购、需提供包材厂家资质、发票、检 验报告、标准、购销合同等证明性文件）：包材的种类（口服或注射级）；包材的 规格（包装规格
9、）；包材药用标准（药典标准或是注册标准）；采购量。此项工作 可放缓。（三）、处方工艺研究：1、原辅料及参比制剂的检验（约一周完成）：确定原辅料的合法来源；参照药典标准或其他相关标准对原、辅料进行检验； 出具检验报告书。对参比制剂进行全面的检测，检测项目应不仅限于拟定的制剂质量标准。 如 固体口服制剂应对参比制剂进行溶出曲线的测定，对PH值敏感的药物制剂测定5%昆悬液PH值；液体制剂应加测黏度、渗透压及 PH值等。检验结果汇总。通过这一项目，可以基本了解制剂要达到的基本性能。2、处方工艺摸索1）辅料相容性试验（1） 口服固体制剂：通过前期的信息调研中，得知原料性质比较稳定，对辅料及保存条件没有太
10、多要求时:若能查到原研药的处方组成，而拟定的辅料种类与原研药一致的情况下， 可 不做此试验；若在原研药处方的基础上，增加辅料种类，只需做增加的辅料相容 性试验；若查不到处方组成，需做辅料相容性试验。具体做法：选若干种辅料，将辅料与主药按一定比例混合，取一定量，参照药物稳定性 指导原则中影响因素的实验方法，在高温 60度、强光、高湿（RH75%。试验。 分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、有关物质等，必要时，可用 原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影 响。对原料性质完全不了解，或通过信息调研，得知原料性质不稳定，对辅料及 保存条件有特殊要求时：即使查
11、到原研药的处方组成，仍建议做一辅料相容性试验，因为原辅料生产 厂家不同，稳定性也不同，杂质种类也可能有差别。在这种情况下做法可以相对 简单一些。例：经过查找原研药的处方，所用辅料为：XXX XXX XXX在此基础上，将原料和所有辅料按一定常规用量混合，用原料及空白辅料做平行对照，在高温60 度、强光、高湿（RH75% 的试验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、 含量、有关物质等。（2）液体制剂：液体制剂可不进行此项试验。2）处方筛选（一般采用单因素试验的方法）通过上述的辅料相容性试验，对主药的稳定性有了基本的认识。（1）固体口服制剂：先按照辅料的常规用量和常规工艺， 以制剂基本性能（
12、如口服固体制剂颗 粒的可压性、流动性及药片的硬度、脆碎度、水分等）为指标进行初步筛选。选出两到三个基本性能合格的处方样品，进行溶出度曲线测定，与原研制 剂进行比较，找出差距，调节辅料的用量，使溶出曲线达到一致。确认两个或三个最佳处方工艺， 分别作出小样，和原研产品对比进行影响 因素研究，研究项目根据辅料相容性试验的结果来确定， 基本上选用主药敏感的 因素即可！不要求全部因素都做。初步确定处方工艺。（2）液体制剂：根据参比制剂的基本性能如黏度、口感、渗透压、PH值等来进行辅料的用量选择。对于防腐剂的用量，若可以在原研的说明书或质量标准中查询到用量， 可 直接参照原研药的用量。若没有文献资料，需做
13、一抑菌性试验，选用最低有效量。具体做法：首先参考该防腐剂的常规用量，然后设定三至四个浓度，可以用 等比的浓度。例如X的常规用量为%-%可选用 % % %3个浓度来进行试验。 试验操作和判定标准参照中国药典附录。选出一至两个基本性能合格的处方样品， 与原研进行影响因素试验，实验 项目可适当简化，如只进行高温60度这一条件即可，初步判定稳定性。初步确定处方工艺。3、初步验证工艺1）用拟定的处方工艺放大生产三批， 样品规模片剂可为1000片/批，液体制 剂可为500g/批。并填写生产批记录。2）样品检验（检验标准为参照原研、国内首仿或国内主流厂品、药典等拟 订的本品质量标准草案，草案应不低于被仿标准
14、）。产品合格，确定处方工艺； 产品不合格，则重新进行处方工艺筛选。3）在证实拟定处方工艺的可行性后，确定处方工艺。4）检测结果符合质量标准，并与参比制剂一致，出具检验报告单。4、中试生产及工艺验证根据公司条件及相关指导原则，拟定中试生产和工艺验证同时进行。因此， 要求上一阶段的工作必须扎实，检测结果必须准确无误。1）中试批量：根据法规要求和公司现状，拟定每批批量为：口服固体制剂投料量为10公斤 左右，根据此重量来折算万片数；液体制剂也为 10公斤左右。法规要求：中试产品必须在GM眸问进行生产；所用设备应和将来大生产所 用设备相同或原理及设备参数相同；批量为不少于以后大生产的1/10。2）中试生
15、产：用确定的工艺在车间生产三批中试产品；填写生产批记录。3）工艺验证：收集、评估整个工艺设计阶段及生产全过程的数据资料，确立工艺能持续一 致地生产出符合质量要求的产品的有科学依据的证据。资料内容包括：工艺验证的立项、方案、审批、报告、评价和建议、工艺验 证证书。（四）质量研究在药品研发中，质量研究是重点。参考指导原则，现将质量研究分成四个部 分：质量研究项目的选择及方法初步确定； 质量标准的方法学验证；质量对比研 究；质量标准的制定。1、质量研究项目的选择及方法初步确定：可称为质量标准草案的初步建立 （此项工作应在辅料相容性试验之前完成）。1）遵循“就高不就低”的原则。结合所查询的 产品质量标准（原研标准、 国内首仿标准、药典标准）和药典对具体剂型的要求， 确定出质量标准草案。静 脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增（助）溶剂等，眼用制剂处方 中加有防腐剂等，应对相应的辅料进行定量研究。对于国家药品标准中收载的项目，首先应
