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1、细心整理关键工艺参数确认的SOP例如1目的：定义关键工艺参数，建立关键工艺参数的选择和评估程序，加强对关键工艺参数的理解和识别，便于日常操作。2范围：总公司及分子公司原料药线的中间体和原料药产品的生产。全部GMP条件下生产的中间体和原料药必需对关键工艺参数进展确认。3责任者：研发部、生产技术部、QC、QR、QA3.1研发部、生产技术部-组织和领导对质量风险进展分析评估-起草确认方案和报告-详细实施确认工作-在确认工作完毕后对工艺参数、关键工艺参数进展列表-对工艺耐受性进展分析供应支持-对生产供应支持-供应工艺确认中相关的文件-对工艺执行状况进展评估，并确保任何必要的、额外的工艺确认工作的实施3
2、.2生产部门-组织和领导工艺耐受性分析工作-对工艺耐受性分析进展文件记录-遵照工艺规程中的工艺参数执行生产3.3化验室-在工艺确认的过程中供应分析支持-对检测方法进展验证3.4质量管理部-对质量风险分析供应支持-批精确认方案和报告-对工艺耐受性分析工作供应支持-审核和批准的工艺参数列表-对工艺规程中所列的工艺参数的正的确施进展审核-对工艺验证后工艺的实施状况进展评估产品年度回忆3.5产品经理或工程负责人-依据产品的需求和客户要求，起先工艺确认工作-审核和批准的生产工艺参数列表-在产品的生命周期内，对进一步的确认工作的申请进展评估4程序4.1名词说明关键的用来描述为了确保原料药符合规格标准，必需
3、限制在预定范围内的工艺步骤、工艺条件测试要求或其它有关参数或工程。来自ICH Q7A过程限制生产过程中进展检查，用以监测或并在适当时候调整工艺，确保中间或API符合其规格。生命周期一个产品从最初的研发、进入市场到产品的废止的全过程。工艺参数确定工艺运行中某个条件的单一的参数。例如：温度、压力、时间、搅拌速度、pH值、投料量等。可承受范围在被确认过的范围内的工艺参数下进展操作，同时保持其他参数不变，能生产出符合其相应质量特性的物料。操作范围在操作范围内的进展操作，应当能生产出最高的产量和最优品质的产品。操作范围一般都比可承受范围的范围更窄，因此超出操作范围并不必需影响产品质量。4.2根本原那么及
4、内容在产品小试开发完毕后，应初步确定关键工艺参数并将其列入开发报告中关键工艺参数的确认应当包括：-确定可能影响API质量的工艺参数的关键属性-确定每个关键工艺参数的范围4.3.先决条件关键工艺参数应明确界定最低限度的要求是在试验室条件下的定义，然后确认工作才可以起先关键工艺参数的设置，应当经过技术人员组织相关人员组织探讨后，以书面的形式确认。确认关键工艺参数之前，成品的标准很分析方法要提前进展确认。起始原料、中间体和最终中间体应当已经确定。对整个反响过程用到的关键原料、中间体的来源已经确认。中间体的质量标准的设置应当要确保由这个标准下的中间体可以得到合格的最终产品。中间体的标准设置的时候，应当
5、考虑到可能影响的成品的全部标准。当中间体有明确验收标准时可以作为设置关键工艺参数的参考标准。涉及到工艺变更的时候，必需重新评估关键工艺参数的设置。4.4.质量风险评估1质量风险评估是确定这些参数对最终产品质量的影响。因此要考虑设置关键工艺参数的全过程，包括从研发起先到放大生产的整个过程。对这个风险进展评估的时候，应当是由技术人员组织各相关人员进展评估。最终由QA对结果进展确认。进展质量风险评估的时候可遵照如下程序进展：.1为何设置这个参数，设置这个参数的目的是什么，如何实现这个参数的单元操作。设置这个参数，有多数据支持.3这个参数对产品质量的影响状况.4是否存在可能由于操作缘由或分析缘由导致的
6、偏差.5偏差发生时会造成多大的风险.5放大时可能产生的放大效应是否已经考虑在内.6过程中是否可以设置监控点.7设备的特性是否会对这个参数的设置造成影响.8中间监控是合理，是否有代表性虽然强调产品的质量是设计出来的，但是要同时考虑产品的质量不是孤立的，应当是和其他方面都有严密的相连的。比照实际的操作状况、生产实力、三废的处理实力、平安、环境、安康等其它因素。假如有充分的理由证明参数不会对产品的质量和收率造成关键影响，参数可以不设置为关键参数，但是必需要形成书面的确认材料，并且要由QA进展确认。全部的非关键工艺参数均为潜在的关键工艺参数，在实际生产中须要接着保持跟踪，确认它们对产品的质量和收率造成
7、的影响程度。质量风险评估的确认过程应当由技术人员提出，并拟定相应的文件，最终由QA确认。质量风险评估的确认文件应包括以下资料-工艺简介-全部的原材料以及供应商-原料的质量标准和分析方法-可能存在的质量风险-评估的理由-参数的设置范围、设置的依据关键工艺参数的设置应当尽可能在试验室阶段确认，然后依据详细状况确认放大后的参数。试验室确认阶段须要有详细的数据支持。试验室不能确认的参数，可以转移至放大过程中进展确认。在试验室确认的时候，全部的原材料的规格应当尽可能和放大生产中用到的保持相同。原料的供应商和质量状况应当有详细记录。由于特殊缘由不能运用同样级别的原料的时候应当有充分的理由确认不是由于原料级
8、别的缘由导致产品的质量或收率出现异样。全部的分析方法，包括原料、中间体、中控过程、成品的分析方法应当是经过确认的，并证明是合理的。应当对产品的物理、化学和微生物等方面的质量特性进展确认探究参数范围制定的意图是给生产供应一个适当的范围，以削减可控的异样发生，但是它们并不是必需要延长到失败的边缘。在选择的时候通常要包括至少两次的预期范围内的运行数据。参数范围的制定可参考附录1。参数设置的目的是供应一个可供操作的空间，保证产品的质量。产品在放大的时候要关注由于放大效应引起的参数的设置，特殊是“时间”参数和“稳定”因素。操作的时候，合理的中断操作，要制定相应的时间点和时间限。4.5质量风险评估2质量风
9、险评估2的目的是为了确认关键工艺参数存在的风险。在确认之前，这些参数都应当被视为潜在的关键工艺参数。风险评估的结果应当形成书面报告。参数列为非关键，应当有足够的理由证明它对中间体、成品没有重大的质量或收率影响。经过确认的可承受范围比拟窄的工艺参数，也应当被列为潜在的关键工艺参数。参数列为关键或非关键，假如有特殊明确的科学理论依据的时候，可以没有数据支持。4.6.关键工艺参数确认报告依据生产的过程和结果，由技术人员组织相关人员对全过程进展评估，形成书面文件，并且由QA进展确认。确保由这些参数范围内生产出来的产品在质量上和收率上都可以到达预期的水平。确认报告应当包括以下内容：-质量风险评估1、质量
10、风险评估2-确认方案-确认方案的变更-试验室数据的索引-全部结果的总结-工艺参数的列表-全部确认的供应商的列表-对未解决问题的探讨参数列表应当包含一个简要的对全部参数进展测试的结果，包括制定它们的依据、可以承受的范围和简短的评估看法。任何潜在的影响影响质量，影响收率，影响操作等都应当提到。应留意潜在的关键工艺参数。对供应关键原料的供应商应当进展审计，确保它们的质量体系在华海许可的范围内。确认报告由技术人员完成，最终由QA批准后归档保存。4.7关键工艺参数确认过程在对工艺进展确认前，首先要对车间、设备等进展确认。确认所用到的设备能符合工艺的要求。应当依据预先指定的方案对工艺进展确认。分析人员对各
11、中间体、中控、成品进展检测。由生产技术人员组织工程组对整个过程进展确认。确认包括生产的确认和分析的确认，整个确认过程须要由QA人员同时跟进。合理的工艺参数范围的建立应当同时考虑到设备的性能和过程限制系统的运用范围，同时还要考虑可操作性、平安性和生产实力等问题。在放大的过程中，要考虑到放大效应和由于设备缘由造成的质量风险。在放大过程中应当也是一个优化的过程，进展确认的过程中要同时找出有效的订正措施。生产的时候要考虑到实际存在的固有的偏差。工艺参数的制定要考虑到这一点，通常状况下应当设置/ - 3个标准偏差的仪器测量偏差。由其它因素确立的关键工艺参数科学推理、生产实力等也应当有详细的列表。在注册中
12、须要表达出来。全部的偏差应当记录在案。并且由技术人员组织相应的人员进展调查。发生重大偏差的时候，整个过程须要调查清楚，并形成详细的调查报告，依据实际状况确定是否须要对工艺进展重新评估。假如在设置的参数范围内发生偏差，参数的范围应当缩小，直至证明该范围内的操作可以承受为止。4.8.正常生产过程中工艺参数整个生产过程的关键工艺参数都应当有详细的记录。整个生产过程的关键工艺参数应当严格限制。以确保它们存在的意义，保证产品的质量。全部偏离关键工艺参数范围的偏差都应当被作为重大偏差进展调查处理。非关键工艺参数的范围的偏离，应当将缘由彻底查清楚，通过最终产品质量的评估确认它是否应当被列入关键工艺参数。假如没有超出相应的参数范围，假如在运行过程中，总是偏离参数的中间值，应当重新对参数的设置范围进展调查和评估，须要调整的时候，应当要有书面的调查结果和处置看法，最终由QA确认后进展调整。4.9.再确认关键工艺参数的资格确认应当包含在产品的整个生命周期。由于工作经验和学问的增加，同时也有些参数在生产过程中可能会调整，另外外部的一些工艺条件也可能发生变更新的原料供应商、新的设备等。在这种状况下，全部或局部的关键工艺参数进展重新确认是特殊有必要的。确认的过程和遵照新的关键参数确认过程进展。4.10.附录附录1：关键工艺参数设置指导看法5.本文件更改历史状况序号被修订的SOP编号更改内容简述1本文件为新订
