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1、编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第1页 共1页世界上市新药分析及研发动态药物的研发是人类进步的一个重要的标志，也是制药行业永恒的主题。随着科学技术的发展，药物对于人类生活水平的提高也越来越占重要的位置。为了及时反映国际制药界新药研发的方向，本文首先对全球新药研发进行了全景分析，从新药研发的投入、全球新药研究现状（面临的困难与机遇）、新药研究的模式等方面进行了分析。其次，调研了世界在研制药及近5年全球上市的新药近500种，初步完成2003-2008年世界上市新药（174个）的所有相关资料的收集、整理、分类并进行了初步分析，提供这些新药的所有相关资料的整理，根据治
2、疗热点领域品种、新药所采用的新技术、研发风险提示等方面进行了介绍。1. 世界制药公司逐年加入新药研发的投入多年以来，世界新药研发投入在全球创新中占有巨大的份额。根据美国药品研究与制造协会（PhRMA）等机构的研究结果，1990-2004年欧美制药业研发投资力度持续增长。2005年美国仅生物制药公司的研发投入已达518亿美元，与2004年统计数据相比增长8.8%。2004-2009年期间，全球各大制药公司在新药研发投入保持每年7%的增长速度，据文献报道，未来20年间，研发的投入比例还要再上涨10%-30%。在一些原创型的制药公司，新药的研发投入甚至占到公司销售额的20%以上。全球制药行业前十强每
3、年新药的研发投入分别达20-50亿美元，是20年前的6倍。美国辉瑞公司2007年研发投入55亿美元，占总销售额的16.7%，而净利润是16.2%；美国默克公司研发投入33亿，占总销售额的20.0%，而净利润只有12.2%；先灵葆雅研发投入20亿，占销售额的23.1%，而净利润是15%。由此可见，各大制药企业为了抢占潜在市场，不惜投入巨额资金研发ixnyao，竞争日趋激烈，靠新药来占领市场是跨国公司求生存的必然举措，研发投入是最大的支出。2008年辉瑞公司680亿美元并购惠氏公司，罗氏公司460亿美元买下Genetech公司，默克公司410亿美元将先灵葆雅纳入旗下。辉惠联合的最终目的是在当前金融
4、危机的背景下，强强联手，一节约40亿美元的研发投入。2. 2003-2008年全球上市的新活性物质与新化学实体分析本文调研了2003-2008年全球上市的新活性物质（new active substance，NAS）与新化学实体（new chemical entities）174个，并以此作为全球药品研发的风向标，分析全球新药研发的动向。尽管全球新药研发正处于“瓶颈区”，但是2003-2008年每年仍有平均29个新药上市。2.1 生物药物产品异军突起近年来，随着生物技术与基因工程的快速发展，治疗学领域提出了生物药物（biologic agents）的概念。生物药物可分为：生化药物、生物制品、微
5、生物药物及生物技术药物4大类。有些难以成规模生产的微量生命活性物质，经分离纯化研究其结构、药效后，利用生物技术方法进行规模化生化，统称为生物技术药物，如基因重组技术、蛋白质工程获得的在医药领域应用的产品，如基因重组多肽、蛋白质类药物、基因疫苗、反义核酸药物等。生物制药行业前景广阔，受新技术、新材料等高新技术产业发展的带动，成为全部医药工业中资产增长最快的行业。目前生物医药产业的销售额已成为上市新药中继化学制药之后所占份额较多的新产品，所占比例为8%左右，作为生物工程研究开发和应用中最活跃、进展最快的领域，生物制药被认为是21世界最有前途的产业之一，发展前景十分广阔。在174个已经上市的新药中，
6、属于生物制药领域的新药有约34个，占19.5%，包括疫苗（占9%）、抗肿瘤药物、抗体药物、影响血液系统的药物等。2.2 在一些过去未涉及的医疗领域所有突破，治疗方法有所突破例如罕见病的治疗手段：遗传性血管水肿的新疗法有Jerini公司的爱替班特（iratihant，商品名Firazyr），是一种缓激肽B2拮抗体，用于治疗罕见遗传性血管性水肿。出现外伤时，组织中会产生缓激肽。缓激肽会扩大血管并且导致平滑肌组织收缩；缓激肽过量会导致炎症症候群，如疼痛、肿胀以及发热。阻断B2受体有利于缓解遗传性血管性水肿的症状，同时也适用于其他涉及到缓激肽的疾病。美国FDA目前批准Lev制药公司的Cinryze（C
7、1 inhibitor）作为青少年或成人遗传性血管性水肿（HAE）患者的常规预防用药，遗传性血管水肿是由C1抑制因子缺陷引起的疾病，Cinryze是一种C1抑制因子。Cinryze是第一个也是为一个被FDA批准用于常规预防HAE发作的C1抑制因子。另外，还有骨髓增生异常综合征治疗药物lenalidomide（来那度胺），治疗囊性纤维化与高雪氏症（Caucher Disease）新药美格鲁特Miglustat（商品名Zavesca），防止创伤和手术黏连的新药，治疗银屑病的新药等。2.3 上市新药数量分析2003-2008年，全球共有174个新药（指新活性物质与新化学实体）投放市场（图1），。受金
8、融危机影响，新药上市的速度明显放缓，全球药品市场的增长低于以往7%-8%的年增长速度，平均每年上市29个新药，特别是在2004年仅有23个新药问世。从一个侧面反映出由于研发成本急剧攀升，新药创制的难度也在不断加大。图1 2001-2010年全球上市新药数量分析 20世纪30年代全球新药发展较快，现在临床常用的药物很多都是在那一时期上市的。当时的临床前研究，一般从400-500个化合物中便可找到1个新药。但随着时间的推移，新药研发的步伐逐渐变暖。从世界新化学实体的上市情况看，60-90年代分别均有为83.2个/年，62.6个/年，48.5个/年，40个/年。从研发费用看，以美国为例，研发成功1个
9、新药60年代为1.3亿美元，到21世纪初已达8-10亿美元，30年间增长了6倍。风险也日益增大，从合成化合物筛选出来可进入临床试验的淘汰率越来越大，成功率低；进入II期临床时还有4/5遭淘汰；上市后盈利的品种仅为30%，不少产品因为各种原因而撤出市场，其中能以高价独占市场的就少之更少。2.4 上市新药治疗领域分类有文献报道:2003年全球主要治疗类别中销售位列前3名的分别是降胆固醇/甘油三酯药、抗溃疡药和抗抑郁药。随着老龄化进程的加快，肥胖症、糖尿病和心血管疾病等疾病的发病率将度年增加。另外，癌症治疗领域的市场需求远远不能得到满足。从2003-2008年上市新药分解结果表明，抗感染药占13%，
10、抗肿瘤药占12%，中枢神经系统占10%，疫苗占9%，激素类药物、循环系统用药、影响血液系统的用药各占5%，其他类批准的新药比较分散（图2）。图2 2003-2008年全球上市新药治疗领域分类 注：全球前十大疾病：心脏病、恶性肿瘤（癌）、脑血管病变（卒中或脑溢血）、胃肠炎（包括痢疾）、流行性感冒及肺炎、支气管炎（包括肺气肿和气喘）、糖尿病、肝硬化、结核病、感染性疾病及外伤。2.5 上市新药治疗领域分类从上市新药的国家来看，依然是美国居新药研发的首位，在2003-2008年上市的174个新药中，美国有86.5个，日本、英国、德国上市新药10-20个，欧盟、印度、中国、瑞士则为3-5个，特别是中国，
11、由赛百诺基因技术公司研制的重组人p53腺病毒注射液（商品名：今又生，抗肿瘤药），背景科兴生物制品有限公司上市的流感疫苗（商品名：安尔来福），在全球上市想上市新药的名单上出现，实现了中国创新新药灵的突破。3. 全球新药研发全景分析-处于开发的平台期但机遇仍然存在3.1 化学药物的发展面临“平台期”3.1.1 传统的化学药物开发模式难度加大 在当今知识爆炸的大环境下，以传统的化学药物开发模式寻找新药的创新点越来越难，化学药品的研发其实就是要从从多种化学物种筛选出有用的分子，而筛选出新的化学物质的难度逐渐加大。3.1.2 全球对新药上市后安全性关注度加大 患者对于医药安全性越来越关注，出现了很多不良
12、反应事件导致上市新药撤出市场。例如，2006年新药研发领域的重要事件中，最引人瞩目的时德国TeGenero公司首个产品TGN1412(抗CD28人源化单克隆抗体)在英国I期临床试验中惨遭失败，这一意外事件几乎占据了所有报刊的头版头条。TGN1412的开发目的是用于治疗类风湿性关节炎和多发性硬化等自身免疫性疾病和白血病。该药能与T细胞上CD28受体结合，并能够单独激活T细胞，使T细胞增殖分化，进一步激活体内免疫系统。虽然该药临床前动物实验中相对安全，但在I其临床试验中，除2名安慰剂给药者外，其余6名志愿者均在药物注射后90min内出现了严重的全身炎症反应，继而出现多个脏器功能衰竭，最终出现淋巴细
13、胞和单核细胞耗竭。虽然抢救6名志愿受试者脱险，并无死亡事件发生，但该试验却给受试者带来了许多长期影响，其中不良反应最重的志愿者进行了部分手指和足趾的切除术。事件发生后英国立即成立了专家小猪研究临床试验失败的原因，并与于2006年12月7日发布了最终的研究报告，提出了22条关于如何改善药物I期临床试验安全性的建议。在新药研发过程中，还有许多药物与TGN1412有着类似的命运，有点耗资甚至更为巨大。如辉瑞公司花了近15年实际那，投入10亿美元研制的降胆固醇药物Torcetrapib（托彻普），在由15000名患者参与的III期临床试验中，虽然Torcetrapib可将高密度脂蛋白（HDL）水平提高
14、60%，但同时也相应提高了患者的死亡率。其他研究还表明，Torcetrapib对赌塞得动脉疏通几乎无效。因此，2006年底辉瑞公司忍痛终止了对Torcetrapib的研发。近年影响较大的撤市产品还有：2004年9月在全球范围内治疗风湿性关节炎的COX-2抑制剂万洛（罗非昔布）；相继还有COX-2）抑制剂伐地考昔（valdecoxib，Bextra）和糖尿病治疗药曲格列酮（troglitazone）；2006年5月从美国和加拿大撤市了喹诺酮类（沙星类）抗菌药品加替沙星片剂和注射剂；2007年胃肠道疾病治疗药物“泽马可”（马来酸替加色罗）撤市；治疗晚期肺癌药物易瑞沙（Iressa）在欧洲自动撤市。
15、在生物技术药物方面，2004年11月，美国FDA批准Biogen Idec公司生产的一种治疗多发性硬化症的新药那他珠单康（natalizumab，商品名 Tysabri），由于出现了一种罕见的中枢神经系统严重不良反应（进行性多病灶脑白质病）和死亡病例，上市进3个月就宣布从市场撤出并停止使用；另外治疗类风湿性关节炎英夫利昔单抗（infliximab），上市后发现有严重的肝脏毒性，还可能出现白细胞、粒细胞和全血细胞减少，引起严重感染，危机生命或死亡，FDA要求该企业对其说明书进行修改和加黑框警告。2005年4月7日FDA向公众和医疗机构发布了对21中非甾类抗炎药（NSAIDs）上市销售的警告：包括
16、所有选择性COX-2抑制剂和非选择性（传统）非甾类抗炎药（包括处方药和非处方药），FDA要求生产厂商修改其使用说明书，增加黑框警告，提醒使用这些药物存在增加心血管疾病的胃肠道出血等地潜在发现。随后FDA网站上发布了许多药品的安全警告，其目的是指导非甾类抗炎药谨慎并合理地使用，在保证治疗效果的同时，将风险降至最小。3.1.3 相关监管部门对于新药的审批越来越严格 以美国为例：美国FDA批准的新药数量近年来持续保持低得态势，业界人士分析其原因为美国相关法规更为谨慎，而且制药企业缺乏创新药物所致。2008年美国FDA共批准了65种新药，是1999年以来最少的一年，2007该局批准了64%的申请，比2006年的73%有所下降。追究新药数量锐减的原因，FDA和制药公司看法不一。新药行业认为FDA在批准新药时更加小心，因为最近几年FDA因批准一些具有风险性的药物而遭
