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1、影响纳米粒药动学、体内分布和肿瘤渗透率的因素摘要 将载药纳米粒递送至肿瘤部位主要有三个过程：避免被网状内皮系统（RES)清除和肾脏过滤，在体液中长循环;通过肿瘤部位扩大的血管内皮间隙进入致密的肿瘤基质，最终到达肿瘤细胞；维持在肿瘤部位的有效滞留时间，并释放所载药物从而发挥治疗效果。在递送的过程中，会受到多重因素的影响，RES与纳米载体的相互作用以及纳米粒子的物理化学性质、材料、肿瘤和患者的特点均对递送效率和治疗效果发挥很大的影响。本文对纳米粒的理化性质和生物因素如何影响递送纳米粒至肿瘤部位的过程做了较为全面的阐述，并讨论了如何提高递送治疗效率以期达到最佳的治疗效果。最后，对纳米粒在肿瘤治疗中的
2、应用前景及发展方向进行了展望。关键词 纳米递药系统 肿瘤基质 体内分布 药物释放ABSTRACT There are three major phases in nanoparticle drug delivery: nanoparticles must evade clearance by renal filtration and the reticuloendothelial system； extravasate through the enlarged endothelial gaps in tumors，penetrate through dense stroma in the tu
3、mor microenvironment to reach the tumor cells； remain in the tumor tissue for a prolonged period of time, and finally release the active agent to induce pharmacological effect. Of course， nanoparticle drug delivery to the tumor is impacted by multiple factors：interact between RES and nanoparticles a
4、nd the physicochemical properties of nanoparticles, composition, tumor biology and patient characteristics affect the pharmacokinetics, biodistribution, intratumoral penetration and tumor bioavailability. This review provides a comprehensive summary of how these nanoparticle and biological factors i
5、mpact nanoparticle delivery to tumors, with discussion on how the tumor microenvironment can be adjusted and how patients can be stratified by imaging methods to receive the maximal benefit of nanomedicine. Perspectives and future directions are also provided.Keywords Nano-drug deliver system, tumor
6、 stroma, vivo biodistribution, drug release. 作为一种新型的药物递送系统，纳米粒 (nanoparticles) 可以提高难溶性药物的生物利用度，提高治疗效果，降低不良反应，并且可以提高病人的顺应性，因而被广泛应用于药学的各个领域的研究中。常见的纳米药物载体有脂质体、聚合纳米粒、树枝状高分子、胶束等。纳米粒包载药物后具有长循环的作用，增加药物与病变部位的接触，提高疗效13。纳米粒递送药物至肿瘤一般有三个阶段：首先，纳米粒在体内循环，部分被网状内皮系统吞噬；其次，持续的向肿瘤部位渗透并释放药物；最后，药物成分与靶细胞作用，发挥治疗效果。本文综述了影响纳
7、米粒载药系统在体内的药动学及体内分布等方面的因素。1. 纳米载体在血液中循环及与网状内皮系统(RES)的作相互用在纳米载体递送药物的第一阶段，其首先进入体液循环，并与网状内皮系统（主要是指肝、脾和骨髓的巨噬细胞系统）相互作用。在网状内皮系统对纳米粒的摄取中，主要是肝、脾的巨噬细胞对纳米粒发挥吞噬作用。纳米粒在体循环的过程中，其表面往往吸附一些可识别的调理素（主要是血清蛋白），从而被吞噬细胞吞噬45，进而减少纳米粒在血液中的有效循环量。在纳米粒表面连接PEG、调整粒径的大以及改变电位等均会影响纳米粒与RES的作用，减少被RES的摄取，延长纳米粒在体内的有效循环时间，可显著提高药物的治疗效果。1.
8、1 减少RES对纳米粒摄取的策略1.1.1 对纳米粒表面进行化学修饰常用的修饰方法是将纳米粒进行PEG化，从而在纳米粒的表面形成一种非特异性的立体障碍，进而阻止血清蛋白与纳米粒的结合，最终达到长循环的效果6。Sadzuko et al.7报道说PEG化的纳米粒被RES所摄取的量可减少3倍多，同时在肿瘤部位的聚集量提高3倍，从而显著提高治疗效果。不同分子量的PEG修饰后的纳米粒所达到的效果也会不同。Fang et al.8在纳米粒表面分别修饰了2.5KDa和10KDa两种不同的PEG，体内结果表明修饰了10KDa的纳米粒具有更好的效果。PEG在减少纳米粒与RES作用的同时，过量的PEG也会增加了
9、载体的不稳定性。如一种常见的PEG化的粒子DSPE-PEG2000，当其表面修饰的PEG超过8%时会使脂质体降解。此外，PEG也会引起体内的免疫和过敏反应，特别是含有siRNA和pDNA等免疫刺激物时，更加明显。尽管修饰PEG后能有所改善纳米粒在体内的药动学特点和肿瘤部位的分布，但RES的清除作用依然发挥很大的作用，导致纳米粒体内的分布效果并不十分理想。Rodriguez及其同事通过给纳米粒接上自身肽，使得巨噬细胞对纳米粒的清除率大大降低，进而增加了纳米粒在肿瘤组织的聚集量。自身肽是一种通过计算设计出的模拟人体细胞膜蛋白CD47（具有自我识别作用）的多肽，它可使纳米粒躲避巨噬细胞的吞噬，从而增
10、强载体的长循环效果。1.1.2 调整纳米粒的粒径、形态、电位在特定的形态下，粒径的大小在很大程度上会影响纳米粒与RES作用的效果。一般而言，粒径越小，被RES清除的越少长循环效果越好，因为粒径小的粒子其表面的PEG密度大，其躲避能力也越强。但粒径过小也会起到不利的作用，如50nm以下容易被肝、肾细胞摄取。有文献报道，直径100nm左右的粒子能最大程度的规避RES的清除作用并充分利用肿瘤的EPR效应(enhanced permeability and retention effect)9。粒子的形态对纳米粒在肿瘤部位的聚集和体内循环时间也有很大的影响，一般情况下，球形纳米粒更易被巨噬细胞所吞噬。
11、BD. Discher and coworkers10分别制备了纤维状和球状的两种胶束，体内实验表明纤维状的胶束具有更好的长循环效果。粒子表面的静电荷用Zeta电势()表示,一般来说，负电(-10mv)粒子易被RES摄取，正电粒子（10mv)容易诱导血清蛋白的粘附，中性粒子（大于-10mv，小于+10mv）的长循环效果最好3。综合以上来看粒径约为100nm的表面亲水的中性纳米粒可以延长药物在血液中的循环时间并且增大药物在肿瘤部位的浓度。1.1.3 优化构建纳米粒材料的组成成分纳米粒在体循环过程中与血液中血浆蛋白的结合很大程度上取决于构建纳米粒材料的疏水性11,12。据Semple et al.
12、13,14报道,大于C16的中性饱和脂质体比C14同类脂质体结合更多的血浆蛋白。Moghimi et al.15也表明相比于不含胆固醇的脂质体，含较多胆固醇的相同载体结合的蛋白会大幅减少，这是由于胆固醇的存在使得脂质体双分子层的刚性增加。据文献报道，脂质的存在与含量的多少也会影响纳米载体在体内药动学参数，有实验表明，材料中有脂质的存在会延长脂质体的半衰期16,17。这可能是由于高含量的脂质会与RES竞争反应从而减少了RES对纳米粒的摄取18。1.2 降低RES的活力及个性化剂量的调整纳米粒在体循环过程中大部分都是被RES所清除3,19,20。因此，设法降低RES的活力将会很大程度延长载体的长循
13、环时间，从而提高纳米粒在肿瘤部位的聚集量，最终达到较为理想的治疗效果。然而，在延长纳米粒长循环时间的同时也会带来更多的副作用，这是因为虽然改善了载体的长循环效果，提高了药物在肿瘤部位的聚集，但同时也增加了药物与正常组织接触的时间，因而对正常组织产生的损伤也更大。在治疗过程中，我们一方面希望延长纳米粒在体内的循环时间，另一方面又希望减少不良反应。Mark J. Ernsting.给出以下两个方案：首先，根据不同患者RES的活力，个性化的调整给药剂量，从而减少副作用；其次，鉴于纳米粒与RES的双向反应21（即首次给予纳米粒后，一方面载体会对RES的活力存在抑制作用，减少其对纳米载体的清除；另一方面
14、由于首次给药对RES产生的抑制作用，会导致接下来多次给药后，增加药物在体内的血药浓度，甚至有可能达到中毒剂量引起不良发应），在设置多剂量给药方案时应仔细计划，例如，通过对患者进行测试发现，在第三次给予包载紫杉醇的纳米粒后，体内对其清除率是第一次给药后的43%,此外，患者的皮肤也相继出现一些毒性反应22。2. 纳米粒从肿瘤血管中外渗及在肿瘤组织中的滞留 一般通过静脉将纳米粒注入体内，然后纳米粒便随血液一起进入体循环并到达肿瘤部位，利用EPR效应，纳米粒从肿瘤部位的血管中渗出，然后进一步渗入肿瘤组织。这是纳米载体递送药物过程的第二阶段。2.1 肿瘤血管的渗透性与纳米粒的外渗正常组织部位的血液与组织
15、之间隔着连续完整的血管壁，阻止了大分子和粗粒子的进入，避免了对组织的损伤作用23。然而与正常组织相比，肿瘤组织部位的血管更加致密、成熟度差、管腔较大以及具有很多杂乱的分支24。在早期的肿瘤研究中，研究者观察到有蛋白质等大分子从肿瘤组织中溢出的现象，表明肿瘤血管具有高渗透性25，26。人体和动物的肿瘤生物学研究已证明，这种选择性的外渗作用有利于长循环的纳米粒被动转运入肿瘤组织。尽管基于肿瘤血管的独特性，长循环的纳米粒能显著改善体内的药动学、体内分布以及对临床前动物模型的有效性和安全性，但与一般化学疗法相比，其并不能提高大多数患者的总体存活时间27。Ernsting et al28.报道肿瘤细胞摄
16、取纳米粒以及纳米粒释放药物发挥效用与肿瘤血管的密度呈线性相关。由于不同的患者，其肿瘤血管的特点不尽相同，在实际治疗过程中因而会导致不同的治疗结果。研究表明，仅那些肿瘤血管具有较高渗透性能的患者能通过纳米载体递药获得较好的疗效。2.2 增强纳米粒进入肿瘤的策略2.2.1 降低纳米粒的粒径研究表明纳米粒的最佳粒径为100nm左右，此粒径范围能较好的避免肝、脾、肾的清除作用。然而，对于渗透力不同的肿瘤而言，其药物载体的最佳粒径大小不尽相同。Cabral et al.29以荷高渗透性结肠癌小鼠为模型，分别给以30nm、50nm、70nm和100nm四种粒径的载药胶束，最后比较了它们在肿瘤部位的聚集以及疗效。结果表明，肿瘤对以上四种纳米粒的摄取量并无明显区别。同样的实验方法给以荷低渗透性胰腺癌小鼠模型，却有着不同的实验结果，只有低于50n
