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1、大容量注射剂生产企业检查要点一、大容量注射剂特点和其他无菌制剂相比，大容量注射剂的特点在于体积大， 易导致：(1) 发生微生物污染、内毒素污染和微粒污染后对使用者 的后果更严重；(2) 降低微生物、内毒素和微粒污染的技术复杂性较高；(3) 厂房面积大且高，维持厂房洁净度的难度大、成本高；(4) 生产设备体积大且固定，需要在线清洁和消毒灭菌(5) 工艺管路和在线清洁消毒管路并存，连接复杂，发生 污染和交叉污染的风险大；(6) 大规模地处理物料和包装材料，生产周期较长，发生 微生物污染并在生产过程中繁殖的概率增加。二、生产工艺流程 大容量注射剂产品包装：玻璃瓶、聚丙烯塑料输液瓶、 非 PVC 多层
2、共挤膜或复合膜软袋。本文以玻璃瓶大容量注 射剂为例，谈谈对大容量注射剂生产企业检查要点的理解。玻璃瓶，具有耐高温、良好的透明度、相容性及阻水阻 气性能。但是，玻璃瓶体积大、易破碎、口部密封性差、碰 撞时会引起隐形裂伤，胶塞与药液直接接触易产生脱落而使 药液混浊出现微粒。大容量注射剂（玻璃瓶）工艺流程图检验检验检验F石英砂过滤活性炭过滤清洁剂处理一级反渗透注射用水I精 洗精 洗精 洗初 洗漂 洗稀配精滤灌装盖塞F 检验铝盖贮存粗滤脱炭D级区C级区A级区（一）原料称重在 D 级区进行。应设计有足够大的待称重原料和己称 重原料的存放场地。称量器具的量程应适用。同一批产品使 用的多种原料应集中存放。
3、应由中间控制人员对称好的物 料及重量进行双重复核。 技术先进的企业已采用计算机化 的自动物料识别一重量控制系统代替人工复核。（二）配制 1浓配和稀配：我国大部分企业采用浓配一稀配两步。 通过加入活性炭粉末于热的浓溶液中，以吸附分子量较大的 杂质，如细菌内毒素。但该工艺有明显的缺点： 活性炭 中的可溶性杂质将进入药液而无法除去； 容易污染洁净 区和空调净化系统。 从风险一利益角度，更合理的配制工 艺是一步配制。2一步配制法 目前工业发达国家已普遍取消了加活性 炭浓配一过滤一稀配的传统工艺， 而采用不加活性炭的一 步配制工艺。一步配制法避免了传统工艺的风险。采用一步 配制法的前提是原料生产企业采用
4、可靠的去除细菌内毒素 污染的工艺，如粗品溶解后加活性炭处理后结晶，使活性炭 带入的可溶性杂质 留在母液中。原料生产企业还应采取防 止微生物污染的措施，能稳定可靠地供应微生物和细菌内毒 素污染受控的原料。 配制投料过程中应通过收集核对物料 标签等措施进行投料复核，保证原辅料按要求加入。（三）过滤 大容量注射剂通常采用孔径为 O 22 微米的 弹筒式终端过滤器，并配合使用适当的预过滤器，截留溶液 中的微粒和微生物。应在使用前后对终端过滤器进行完整性 试验，如发泡点试验，以确保过滤效果。也有采用两个串联 的 0 22 微米终端过滤器以进一步降低使用过程中过滤器 破损的风险。（四）灌封1洗瓶和洗塞：洗
5、瓶通常采用粗洗一精洗工艺。 粗洗常用毛刷刷洗或超声波清洗，以去除瓶内外壁的各 种污染物。精洗多采用多道注射用水喷射淋洗，以彻底去除 污染物。应对精洗后的输液瓶进行可见异物检查。2丁基胶塞使用前应由洗塞机进行清洗，必要时加入 一定量的甲基硅油进行硅化。硅化的目的是 防止胶塞粘连， 并有利于胶塞在自动压塞机轨道上的运动。但硅化后的胶塞 可能向药液释放微量硅油，并吸附在玻璃瓶壁上造成挂壁现 象，虽然对使用者无害， 但容易引起输液瓶未洗干净的误解。 经清洗的胶塞如不立刻使用应灭菌。应采用纯蒸汽，以过度 杀灭程序进行灭菌。 对胶塞的灭菌有两种形式：在洗塞机 内在线灭菌和装袋后在灭菌釜内灭菌。 在线灭菌
6、使用具 备在线灭菌的洗塞机时，可采用在线灭菌。该类洗塞机与纯 蒸汽连接。胶塞清洗完成后，通入纯蒸汽的同时，装置胶塞 的篮筐继续转动，保证胶塞均匀受热。经过度杀灭程序后， 用经 0.22 微米除菌过滤的空气将胶塞吹干、冷却。完成后 在 A 级层流下装入无菌塑料袋中存放。 由于最后包 装染菌 的风险较高，胶塞存放时间不宜过长。 装袋后灭菌 经清 洗的胶塞，在防止微粒污染的措施下装入可通透水蒸汽的塑 料袋中并密封，再放入灭菌设 备中灭菌。经验证的灭菌程 序能可靠地杀灭微生物，因此胶塞可存放较长时间。 两种 灭菌工艺都应经过验证。3灌装与压塞：灌装和压塞在 C 级背景下的 A 级层 流下进行。应采用自
7、动灌装和压塞机完成灌装和压塞过程。 应对灌封环境进行动态监控。4轧盖：轧盖会产生大量金属微粒，对洁净区环境产 生影响，故轧盖间的设计应保证压盖过程不污染对环境要求 最高的灌装间及灌装过程。另外，未轧盖的产品，胶塞可能 松脱，存在产品污染的风险， 因此经灌封的产品应尽快轧盖。 在厂房平面设计和工艺布局设计中必须权衡两方面的风险 和利益。目前实际工业生产中轧盖工序既有设计在与灌装间 一墙之隔的 D 级区的， 也有设计在紧邻灌装间的 C 级区内 的。从尽量降低产品风险且简化洁净区域布局，减少辅助面 积的角度， 轧盖工序设计在与配制和灌装同一级别 C 级，这 样可以共用一个人员更衣通道，但应做到以下两
8、点，以防止 微粒对产品的污染： 轧盖机和灌装机应分置于两个房间。 轧盖间对灌装间为相对负压；或者轧盖机安装在有足够排风的装置内，该装置对其外围环境为相对负压。可采用其他 防止微粒污染风险的措施，但应通过验证证明其有效性。在完成轧盖进行灭菌前，应根据需要取样监测产品灭菌 前微生物污染及污染菌的耐热性。（五）灭菌 灭菌区应限制无关人员进入。产品应在规定时间内进行 灭菌。 产品灭菌主要有蒸汽灭菌和过热水喷淋或过热水浴 三种。 蒸汽灭菌： 采用清洁蒸汽 （工业蒸汽经过滤除去铁锈等 异物 ）为加热介质。冷却介质为经消毒处理的水。 过热水喷淋：采用纯化水为直接接触产品的介质。在 灭菌腔室中加入一定量的纯化
9、水，通过循环泵经喷嘴均 匀 喷洒在产品上。纯化水通过由工业蒸汽加热的热交换器达到 灭菌需要的温度。在冷却阶段该纯化 水又通过低温水冷却 的热交换器降温，并使产品降温。 过热水浴：与过热水喷淋相同的加热一冷却原理。区 别在于产品完全浸没在水中。国际上普遍要求具有防止灭菌后产品二次污染微生物 的措施，主要方法有： 蒸汽灭菌采用的冷却介质为经消 毒处理的水，消毒方法主要是化学消毒法，如加入次氯酸， 使游离氯浓度达到 lOppm 以上并至少保持 1 小时，可以杀 灭生长态的微生物。但该方法无法保证杀 灭细菌芽孢，可 靠性较差，已趋于淘汰。 过热水灭菌采用的冷却介质即 经过腔室 -加入热交换器 - 冷却
10、热交换器 -腔室循环的纯化水。 在产品灭菌阶段该纯化水自身也被灭菌，在封闭状态下冷却 后依然保持无菌，是最可靠的防止产品 二次污染的设计。 如果能对所有产品进行检漏，确保有密封缺陷的产品能被 剔除，则可不控制产品冷却水的微 生物污染。（六）灯检 通过灯检剔除个别有异物的产品。 应通过生产 工艺及其控制保证产品中有异物的概率很低。灯 检仅为防 止有异物产品上市的最后措施。（七）包装 产品经贴标签、装箱后成为成品。包装线最重 要的是防止混淆。应确保标签正确，批号、生产 日期和有 效期等信息准确。产品数、标签消耗数等应合理平衡。 为 防止混淆，包装区应防止无关人员进入。三、工艺布局 大容量注射剂因加
11、工处理的物料量大，在布局时应注意 生产现场有足够的空间满足人流和物流的合理流动。传统灌封工艺包括洗瓶，灌装，加塞三个步骤。通常洗 瓶结束到密封完成需要数秒乃至数十秒 的时间，来自环境 的微粒和微生物污染的风险较大，应采用 C 级背景的局部 A 级保护暴露的容器和药液。输液瓶经最终清洗后由 A 级 层流保护的传送带送入灌装机。欧盟 GMP 对污染风险不高的产品灌装环境要求为 C 级。所谓污染风险不高指产品不易长菌、灌装速度很快、采 用非敞口的容器、容器暴露于空气数秒以内即密封等情况。 近年国际国内越来越多地采用吹 -灌 -封系统。该系统实际上 使得容器从高温塑料颗粒制备后即刻完成灌装和密封，与外
12、 界几乎没有空气交流。欧盟 GMP 允许在 D 级区安装该系 统，用于最终灭菌的大容量注射液的生产。四、质量风险分析与质量风险控制方法 大容量注射剂质量保证的重点在于无菌保证、细菌内毒 素和微粒污染的控制。此外，防止混淆 和交叉污染也需要 特别关注。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是 达到上述目标的关键因素。生产必须严格按照以风险分析和控制为基础精心设计 并经验证的方法和规程进行。产品无菌或其他质量特性绝不 能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。风险管理的理 念应贯穿于生产与质量管理的全过程。无菌保证的风险主要来自以下四个重要方面，即： 产品灭菌前微生物污染水平 灭菌工艺的可靠性 容
13、器密封完整性 无菌保证管理体系每个方面都包含有多个常见的风险因素。具体的风险因 素，不同的企业和生产线各不相同， 需要具体问题具体分析。 以下分别论述常见的风险因素及其控制方法。(一)无菌保证风险与质量风险控制点 1产品灭菌前微生物污染水平：产品灭菌前通常都存 在一定程度的微生物污染，污染的程度用一瓶产品或单位体 积药液中的微生物个数表示。微生物污染数大致受五类因素影响，分别为：(1) 原材料和包装材料中的微生物： 存在于原材料和包装 材料中的微生物可能进入产品。而固体原料中的微生物分布 可能是不均匀的，导致样品检验结果不一定能代表该批原料 的整体情况。 质量风险控制方法： 制定原辅料采购标准
14、， 规定微生物限度。通常应不超过lOOcfu /g,并不得检出致病菌。 进行供应商的确认时应重点关注供应商的生产过 程对微生物污染、细菌内毒素污染、产品混 淆和交叉污染 风险的控制措施。 对供应商及其供应的原料进行年度质 量回顾分析，以评估其质量状况。对有质量不良趋势的供应商应采取针对性的措施，如增加现场检查的频率，更严格 的抽样方案。严格管理仓储条件，确保原料储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防鼠等。 包装材料如玻璃瓶应定点采购，其包装应能防止昆虫进入，储存过程防止受潮 长霉。(2) 生产环境： 大容量注射剂的生产从原料称量开始直至 完成密封，都分别在相应的卫生洁净区中进行。上述 生产 步骤
15、中都存在药物直接暴露于环境的环节，存在来自于生产 环境中的微生物污染的风险。为控制上述风险，国际上较普 遍地采用 A 、B、C、D 四个等级的洁净区标准，分别对应 注射剂的各生产 工序。其中与大容量注射剂相关的主要为 A 、C、D 三级。 如果能证明在动态下生产区的洁净度能符 合上述标准， 则来自环境的微生物污染风险是较低的。 然而， 目前国内多数企业尚未有计划、有标准地开展对洁净区的动 态监控，或者监控计划不够完善。 质量风险控制方法： 洁净区应配置设计良好并经过验证、定期再验证且良好维护 的空调净化系统。洁净区新风和人员数量的关系，应至少达 到 GB 50457 2008医药工业洁净厂房设计规范规定的 室内每人新 3 鲜空气量应不小于 40m h 的标准。 空 调净化系统应保证持续稳定地运行。 空调净化系统停机 超出规定时间后，应重新进行洁净区的验证。 应精心设 计、实施动态环境监控方案，保证监控数据能反映洁净区的 实际情况。 每年对环境监控结果进行环境质量统计分析。 根据环境质量统计结果制定、修订环境监控警戒标准和纠 偏标准，确保能及时发现、纠正环境恶化的趋势。 养成 精品文档良好的个人卫生习惯和意识，即环境监控取样时段与非取样 时段的行为一致 制定 SOP 明确规定发生诸如停电、 空调 净化系统故障、环境超标等偏差后相
