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1、 . . . 第十章胺类药物的分析考点进阶详解一、盐酸普鲁卡因及其制剂的分析1结构和性质盐酸普鲁卡因是对氨基苯甲酸与二乙氨基乙醇的酯。H2NOONCH3CH3 HCl芳伯氨基：具有重氮化反应定量、重氮化-偶合反应定性；脂胺氮原子：碱性；酯键：水解得二乙氨基乙醇和对氨基苯甲酸定性；苯环：紫外吸收定量、定性和红外吸收定性；氯化物：定性。2鉴别1芳香第一胺反应重氮化-偶合反应芳香第一胺,在盐酸中与亚硝酸钠作用,生成重氮化盐,可与b-萘酚偶合,生成红色或猩红色沉淀。2水解反应盐酸普鲁卡因遇氢氧化钠即游离出普鲁卡因白色沉淀热时为油状物,加热,酯键水解,产生挥发性的二乙氨基乙醇和对氨基苯甲酸钠。前者使湿润
2、的红色石蕊试纸变蓝；水溶液放冷加盐酸,生成对氨基苯甲酸白色沉淀,加入过量盐酸,生成其盐酸盐而溶解。3氯化物反应沉淀反应：供试液加硝酸,再加硝酸银,生成白色沉淀；分离,沉淀加氨试液即溶解,再加硝酸,沉淀复析出。氧化还原反应：本品加等量的二氧化锰,混匀,加硫酸湿润,加热,发生氯气,使湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色。4红外光谱法波数cm-1振动类型归属3315,3200 nNH2 氨基2585 n NH+ 氨基1692 n c=o 羰基1645 n N-H 氨基1604,1520 nC=C 苯环1271,1170,1115 nC-O 酯基3特殊杂质检查盐酸普鲁卡因的杂质检查项目有：酸度、溶液的澄清度、干
3、燥失重、炽灼残渣、铁盐及重金属。盐酸普鲁卡因注射液须检查水解产物对氨基苯甲酸灭菌时产生。采用TLC 法：薄层板为硅胶H-CMC-Na；展开剂为苯-冰醋酸-丙酮-甲醇14114；显色剂：对二甲氨基苯甲醛。结果：供试品如显与对照品相应的杂质斑点,颜色不得更深。限量计算：L%=/ 100%=1.2%4含量测定盐酸普鲁卡因含有芳伯胺,故盐酸普鲁卡因及其注射液均采用亚硝酸钠滴定法测定含量,用永停法指示终点。二、盐酸利多卡因的分析1结构和性质盐酸利多卡因具有脂烃胺侧链,显弱碱性。脂烃胺侧链：弱碱性非水溶液滴定、生物碱沉淀反应；芳酰胺：两侧甲基使之不活泼。2鉴别制备衍生物测熔点：与三硝基苯酚反应,生成黄色沉
4、淀三硝基苯酚利多卡因,洗涤,105干燥,熔点为228232熔融同时分解。与硫酸铜试液反应：在碳酸钠试液中与硫酸铜反应,生成蓝紫色化合物；加氯仿,有色物转溶于有机层显黄色。氯化物的反应：同盐酸普鲁卡因。红外光谱法：应与对照图谱一致。3含量测定采用非水溶液滴定法测定含量。1原理：盐酸利多卡因的脂烃胺侧链为弱碱性,有机弱碱在醋酸介质中碱性增强,用高氯酸滴定,结晶紫指示终点。2注意盐酸盐用高氯酸滴定时产生氢卤酸,反应不能定量完成,故滴定前加入醋酸汞,使生成氯化高汞,排除干扰。滴定前加入醋酐,增强有机碱的碱性,滴定突跃敏锐。三、对乙酰氨基酚及其制剂的分析1结构和性质羟基：三氯化铁反应定性；乙酰氨基：水解
5、,生成对氨基酚和醋酸,前者的芳伯胺基有重氮化定量和重氮化-偶合反应定性；苯环：紫外吸收定量和定性和红外吸收定性。2鉴别三氯化铁反应：酚羟基与三氯化铁生成蓝紫色。水解后的重氮化-偶合反应：在稀盐酸中加热水解,与亚硝酸钠生成重氮盐,再与b-萘酚偶合,生成红色偶氮染料。红外光谱法：酰氨基、酚羟基和苯环的特征吸收。3特殊杂质检查有关物质检查有关物质：对氨基酚、对氯乙酰苯胺、偶氮苯、苯醌。来源：未反应原料、中间体、副产物及分解产物。检查方法：TLC,对照品为对氯乙酰苯胺。对氨基酚来源：副产物及分解产物。检查原理：对氨基酚在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位物。检查方法：限量检查法。4含量测定采用可见
6、-紫外分光光度法测定对乙酰氨基酚的含量。原理：对乙酰氨基酚中的苯环,在0.4%氢氧化钠溶液中,于257nm 有最大吸收。方法：吸收系数法。含量计算含量%= 100%5250 10式中,A：为吸收度；W：为供试品的称样量,mg。应用：对乙酰氨基酚的原料、普通片、咀嚼片、注射液、栓剂、胶囊剂颗粒剂及片剂的溶出度测定,均采用紫外分光光度法。5. 对乙酰氨基酚制剂的分析1对氨基酚的检查对乙酰氨基酚咀嚼片、泡腾片、颗粒基滴剂等需检查对氨基酚。方法：反相高效液相色谱法,ODS 为固定相；缓冲液-甲醇为流动相。限度为0.1%。2溶出度的测定对乙酰氨基酚片、颗粒剂与胶囊需检查溶出度。方法：以稀盐酸24ml 加
7、水至1000ml为溶出介质,采用紫外-可见分光光度法,在257nm 的波长处测定,以吸收系数计算溶出量,经30min胶囊45min时取样,测定,溶出量应为标示量的80%。3高效液相色谱法用于泡腾片、滴剂及凝胶剂,以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,0.05mol/L 醋酸铵溶液-甲醇85：15为流动相；检测波长为257nm,茶碱为标。四、肾上腺素及其制剂的分析1结构和性质烃胺侧链：弱碱性非水溶液滴定法手性碳原子：有旋光性苯酚：有溴代反应定性；三氯化铁反应定性邻位酚羟基：易被氧化2鉴别肾上腺素三氯化铁反应：其盐酸水溶液与三氯化铁显翠绿色；再加氨试液显紫色,最终成紫红色。氧化反应：其盐酸水溶液与过氧化
8、氢试液共沸,显血红色肾上腺素红。3检查项目1肾上腺素除检查干燥失重、炽灼残渣外,还需检查酸性溶液的澄清度与颜色与酮体酸性溶液的澄清度与颜色邻位酚羟基不稳定,与空气接触或受日光照射易氧化变质。氧化产物多显色,且在酸性溶液中的溶解度下降。方法：取供试品,加盐酸9200溶解并稀释成每1ml 中含20mg 的溶液,应澄清无色；如显色,与同体积的对照液黄色3号标准比色液或橙红色2 号标准比色液5ml,加水5ml比较,不得更深。酮体的检查来源：肾上腺素、盐酸去氧肾上腺素均由其相应的酮体氢化制得,若氢化不完全,则引入酮体。原理：酮体在310nm 有最大吸收,主成分无吸收；限制310nm 的吸收值达到限制酮体
9、含量的目的。方法：取供试品,用盐酸92000配成每1ml 中含2.0mg 的溶液,在310nm 测定,吸收度不得大于0.05,酮体限量为0.06%。4含量测定1肾上腺素非水溶液滴定法：肾上腺素的仲烃胺弱碱性。以冰醋酸作溶剂、结晶紫作指示剂、高氯酸作滴定剂,滴定结果用空白试验校正。2盐酸肾上腺素注射液高效液相色谱法：色谱柱为ODS；流动相为0.14%庚烷磺酸钠-甲醇；检测波长为280nm；外标法计算含量。庚烷磺酸钠作为离子对试剂,和肾上腺素生成离子对,克服肾上腺素中碱性基团离解,改善峰形。真题模拟与解析一、A 型题最佳选择题1芳香第一胺反应又称A重氮化反应B与b-萘酚的偶合反应C与亚硝酸钠的反应
10、D重氮化-偶合反应E与芳香醛的反应答案D本题考点：重氮化-偶合反应的定义。2具有重氮化-偶合反应的药物是A盐酸普鲁卡因 B对乙酰氨基酚C盐酸利多卡因 D盐酸丁卡因E肾上腺素答案A本题考点：上述药物仅有盐酸普鲁卡因具有芳伯氨基,所以能发生重氮化-偶合反应。3取某药物约50mg,加稀盐酸1ml,必要时加热溶解,放冷,加0.1mol/L 亚硝酸钠溶液数滴,加碱性b-萘酚试液数滴,生成橙黄到猩红色的沉淀。该药物是A水酸B阿司匹林C苯甲酸钠D对氨基水酸钠E盐酸丁卡因答案D本题考点：对氨基水酸钠具有芳伯氨基,因此能发生重氮化-偶合反应。4某药物加水溶解,加10%氢氧化钠溶液,生成白色沉淀,加热,变成油状物
11、,继续加热产生可使红色石蕊试纸变蓝的气体,并油状物消失；放冷,加盐酸酸化,白色沉淀又析出,加过量的盐酸沉淀可溶解。该药是A肾上腺素B对乙酰氨基酚C对氨基水酸钠D盐酸利多卡因E盐酸普鲁卡因答案E答案解析：此乃盐酸普鲁卡因的水解反应,盐酸普鲁卡因遇氢氧化钠即游离出普鲁卡因白色沉淀,加热,酯键水解,产生挥发性的二乙氨基乙醇能使湿润的红色石蕊试纸变蓝,水溶液放冷加盐酸后生成对氨基苯甲酸白色沉淀,加入过量盐酸,生成其盐酸盐而溶解。5中国药典2005 年版规定盐酸普鲁卡因注射液应检查的特殊杂质是A氯化物B水解产物C对氨基苯甲酸D二乙氨基乙醇E对氨基水酸答案C本题考点：盐酸普鲁卡因注射液须检查灭菌时产生的水
12、解产物对氨基苯甲酸的含量。6亚硝酸钠滴定法中,加KBr 的作用是A添加Br- B生成NO+Br-C生成HBr D生成Br2E抑制反应进行答案B本题考点：亚硝酸钠滴定法中,加KBr 的作用是生成NO+Br-,促使反应进行。7盐酸普鲁卡因和盐酸利多卡因的共同鉴别反应是A芳香第一胺反应B苯环的取代反应C氯化物反应D与过氧化氢试液的反应E制备衍生物测定熔点答案C答案解析：两种药物共同的特点是均为盐酸盐,因此可以利用氯化物反应加以鉴别。8肾上腺素中酮体的检查方法：取肾上腺素适量,加盐酸溶液配成浓度为2.0mg/ml的溶液,于310nm 波长处测得的吸收度不得大于0.05,酮体在310nm 的E1%1cm
13、 为453,计算酮体的限量是A0.6% B0.060%C0.5% D0.05%E0.080%答案B答案解析：L=/S 100%=A/E 1/100 103V/ 2.0 100%=/2.0 100%=0.055%=0.06%9TLC 法检查盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸时,显色定位杂质斑点采用A氨气B碘蒸气Cb-萘酚D对二甲氨基苯甲醛E硫酸铜溶液答案D本题考点：TLC 法检查盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸杂质的条件。薄层板为硅胶H-CMC-Na,展开剂为苯-冰醋酸-丙酮-甲醇14114,显色剂：对二甲氨基苯甲醛。10下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者A乙酰水酸 B对氨基水酸钠C对乙酰氨基酚 D普鲁卡因E苯佐卡因答案A本题考点：上述选项中仅有乙酰水酸不具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基,因此不能用亚硝酸钠滴定法测定含量其含量。11对乙酰氨基酚的含量测定方法为：取本品约40mg,精密称定,置250ml 量瓶中,加0.4%氢氧化钠溶液50ml 溶解后,加水至刻度,摇匀,精密量取5ml,置100ml 量瓶中,加0.4%氢氧化钠溶液10ml,加水至刻度,摇匀,照分光光度法,在257nm 的波长处测定吸收度,按C8H9NO2 的吸收系数E1%1CM为715 计算,即得。若样品称样量为m,测得的吸收度为A,则含量百分率的计算式为AA/715250/51/m100%BA/715
