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1、超声内镜在胰腺肿瘤治疗中的进展 金震东 胰腺癌是一种病情凶险、治愈率低、预后极差的消化道恶性肿瘤。因胰腺的特殊解剖学位置、生理特点及生物学行为,使胰腺癌早期诊断较为困难, 大多数患者就诊时病情已属中晚期，手术切除率低，愈后差，胰腺癌的5年生存率不到5.0% 。对不能手术切除的胰腺癌患者,微创性介入治疗已成为提高生存质量、延长生存期的重点研究方向之一。超声内镜（endoscopic ultrasonography,EUS）应用于临床已有30多年1，早期EUS仅作为一种诊断方法应用于临床。随着凸面线阵型内镜超声的诞生，以超声内镜引导下细针穿刺为基此的诊断和治疗技术也逐渐发展起来。近年来EUS在胰腺
2、肿瘤治疗方面的应用逐渐引起人们的重视。本文就近年来超声内镜在胰腺肿瘤治疗方面的应用进展作一评述。1. EUS引导下细针注射 EUS引导下细针注射（EUS guided fine needle injection ，EUS-FNI）是在细针穿刺活检（fine-needle aspiration, FNA）的基础上发展起来的。EUS-FNI是将药物或免疫制剂通过穿刺针对病灶进行局部注射，从而达到治疗目的的介入治疗技术，特别是在胰腺肿瘤治疗方面有其独特的优势。目前报道的注射药物主要是病毒载体、化疗药物和免疫细胞。美国 Anderson癌症中心首次应用ONYX-015病毒载体对胰腺癌进行、期临床试验,
3、结果发现接受治疗的 21例晚期胰腺癌患者中有2例部分缓解，6例病情稳定，11例病情进展。虽然多数患者出现了胰酶升高，但并未出现胰腺炎，患者能较好的耐受该治疗方法2。有研究者报道了1例在EUS引导下行瘤内注射TNFerade联合5-FU静脉化疗治疗胰腺癌，结果发现患者能很好的耐受，没有严重不良反应的发生。治疗后6周患者胰腺肿块明显缩小，治疗后3月患者行外科手术切除，术后病理是良性胰腺组织，伴明显纤维化，8个淋巴结均阴性3。对胰腺癌患者行TNFerade 的临床试验，、期结果显示该方法安全可行，并能增加放疗的敏感性，但期临床试验因中期分析结果未发现有明显的临床疗效而被迫终4。基因重组人5型腺病（H
4、101）是利用基因工程技术对人类5型腺病毒进行基因重组得到的一种溶瘤病毒。EUS引导下将溶瘤病毒H101植入胰腺肿瘤组织内治疗晚期胰腺癌也已应用于临床。诸琦等对6例晚期胰腺癌患者在EUS引导下注射H101联合吉西他滨静脉化疗，初步结果提示EUS引导下H101植入治疗晚期胰腺癌临床安全可行，与吉西他滨联合具有潜在缩小肿瘤体积、破坏肿瘤血供及改善患者生存质量的作用5。长海医院消化科在临床也开展了EUS引导下H101植入联合静脉注射吉西他滨治疗晚期胰腺癌的初步探索研究，结果发现该方法应用于临床是安全可行的，能有效改善患者的生存质量，且联合治疗优于吉西他滨单药治疗6。EUS引导下注射免疫制剂治疗胰腺肿
5、瘤也有报道。树突状细胞（Dendritic cells，DCs）是功能强大的抗原递呈细胞，近年来，DCs在肿瘤免疫治疗方面备受关注。有研究者报道了7例对吉西他宾治疗无效的晚期胰腺癌患者，在EUS引导给于注射DCs治疗，结果2例患者治疗后CA19-9值下降 ；2例患者稳定，3例疾病进展；未发现明显毒性反应7。Hirooka等8 在EUS引导下将经OK432刺激的DCs注入胰腺肿瘤组织，同时给予吉西他滨静脉化疗，第4天给予静脉输注淋巴因子激活的杀伤细胞，结果在治疗期间未发现严重的与治疗相关的不良反应，其中1例患者部分缓解，2例患者稳定大于6月，在1例部分缓解的患者中检测到抗原特异性的CTLs。有一
6、项关于术前在EUS引导下瘤内注射未成熟DCs（immature dendritic cells，iDCs）和OK-432的期临床试验，他们将患者随机分为两组，DCs组在EUS引导下行瘤内注射iDCs和OK-432，非DCs组未行注射。注射后3-28天内行胰腺癌根治性切除术，术中行腹膜后放疗。结果除1例有短暂发热，其余均未见严重毒性反应。与非DCs相比，DCs组术后病理有液化坏死和炎性细胞浸润及纤维化，在注射部位可见局部淋巴结CD83+和 Foxp3+细胞明显增加。研究认为术前在EUS引导下细针注射DCs和OK-432是安全的，但其抗肿瘤效应需进一步研究来验证9。 EUS引导下注射细胞毒性药物治
7、疗胰腺肿瘤目前还处于实验研究阶段，有研究报道在EUS引导下将5-FU缓释剂注入狗胰腺组织中，结果发展种植部位胰腺有纤维液化坏死，未见明显的并发症10。另有一些关于EUS引导行将紫杉醇缓释胶囊或伊立替康的发射性微球体注射至猪胰腺组织内的报道，结果发现这些化疗药物在胰腺组织内能持续达到较高的浓度，注射部位可见胰腺组织有坏死，未出现并发症11, 12。尽管EUS引导下注射细胞毒性药物缺乏有效的临床试验，但对进展期胰腺肿瘤局部抗肿瘤治疗有一定的应用前景2. EUS引导下乙醇消融EUS引导下乙醇消融在胰腺肿瘤治疗方面也取得一定的进展。2005年Gan等13首次报道了EUS引导下乙醇灌注应用于胰腺囊性肿瘤
8、的治疗，治疗的25例患者在长期随访中均未出现不适症状，其中有8例治疗后达到完全缓解。Oh等14, 15进行了一项前瞻性研究，在EUS引导下行乙醇灌注加紫杉醇注射治疗胰腺囊性肿瘤，完全缓解率达62%，仅1例并发轻度胰腺炎，1例并发脾静脉栓塞，证实EUS引导下乙醇灌注加紫杉醇注射治疗胰腺囊性肿瘤是安全有效。但这项研究样本量小，随访时间短，增加化疗药物是否能改善治疗效果，还需进一步的研究。 另外，有一些关于EUS引导下乙醇注射治疗胰腺神经内分泌瘤的个案报道。Jurgensen等16报道了一例EUS引导下乙醇注射治疗胰岛素瘤，1例78岁的女性患者，有典型的胰岛素瘤症状，在胰体部有一大小约15mm的肿块
9、，EUS-FNA证实为胰岛素瘤，因患者拒绝接受手术治疗，在EUS引导下给予95%乙醇8ml注射治疗，治疗后低血糖症状迅速消失，患者全身症状明显改善，治疗期间仅出现轻微的胰腺炎，3天后恢复正常。该患者随访了34个月，血糖正常，定期行EUS检查，发现原发部位的肿块已消失。另外1例是82岁的老年患者，因低血糖症状行EUS检查发现胰体部有一大小约9.5 8.0mm低回声，EUS-FNA细胞学检查证实是胰腺神经内分泌瘤，因患者年龄较大，有心衰病史，手术治疗风险较高，在EUS引导下给予96%乙醇0.3ml注射治疗，治疗后血糖血胰岛素水平均恢复正常，无并发症发生，2月后复查EUS 肿块缩小至7.0 5.5m
10、m，随访至6月未再出现低血糖17。尽管这种治疗方法不可能取代手术治疗，但对那些不愿接受手术治疗或无手术指征的患者，这种微创治疗也是比较好的选择3. EUS引导下射频消融EUS引导下射频消融（radiofrequency ablation ，RFA）是在EUS引导下将带有射频发生器的穿刺针刺入肿瘤组织内，通过其产生的热量杀伤肿瘤细胞。有研究者在EUS引导下对13例猪胰腺组织行射频消融治疗，结果仅1例并发胰腺炎，认为在胰腺组织行射频消融治疗是安全的18。Carrara等19 在EUS 引导下用新的双极消融探针对猪的胰腺组织进行射频消融，进一步验证了在猪胰腺组织行射频消融治疗是安全有效的方法。EUS
11、引导下的光动力学治疗仅处于实验研究研究阶段，对于小的胰腺内分泌肿瘤或不可切除晚期胰腺癌的减瘤治疗有一定的临床应用前景4. EUS引导下光动力学治疗 光动力治疗（Photodynamic therapy，PDT）是上世纪70年代末发展起来的一种治疗肿瘤的新型疗法，把光敏剂通过静脉注射进入人体后，一定时间内在肿瘤组织中形成相对高浓度的积聚，此时用特定波长激光照射肿瘤组织，将激活其中的光敏剂分子，在肿瘤组织内引发一系列光化学反应，并产生细胞毒性物质直接杀死肿瘤细胞。目前EUS引导下的光动力学治疗仅处于实验研究研究阶段，有研究者报道了在EUS引导下将光敏剂植入猪胰腺组织中，研究低剂量激光照射的安全性及
12、可行性，结果发现所照射胰腺组织局部有坏死，坏死组织的直径与光照计量呈正相，未出现明显并发症20, 21。 5. EUS引导下腹腔神经节阻滞 EUS引导下腹腔神经节阻滞(Celiac Plexus Neurolysis,CPN)是在EUS引导下对腹腔神经节区域注射药物，使神经节溶解或破坏，从而中断疼痛传输。该方法可有效缓解胰腺肿瘤引起的顽固性疼痛。1996年首次对30例确诊为胰腺癌患者在EUS引导下行CPN，结果发现79-88%的患者疼痛得到持续缓解，82-91%的患者止痛药使用量减少22。一项荟萃分析结果示72.54%的胰腺癌患者行EUS-CPN治疗后疼痛得到有效缓解23。长海医院金震东等24
13、对33例胰腺癌及腹腔转移肿瘤患者采用EUS引导下腹腔神经节注射布比卡因和无水乙醇注射治疗。结果显示操作成功率为100 %。术后未发生急性胰腺炎、胰漏、出血、穿孔及腹腔感染等严重并发症，术后1w疼痛缓解率88。为了改善常规CPN短期止痛效果好、长期止痛效果差的状况，还有学者尝试在EUS引导下行腹腔神经节放射粒子植入术。Wang等25在 EUS引导下将125I粒子植入正常猪腹腔神经节，结果发现放射性粒子对周围脏器没有明显影响，不会损害其免疫功能，对血管有一定的损伤作用，但作用有限，较无水乙醇对血管的损伤小，因此EUS引导下125I粒子腹腔神经节照射是安全的。他们进一步把该技术应用于临床。他们进行了
14、一项单中心的前瞻性研究，对23例不可切除的合并严重疼痛的胰腺癌患者行EUS引导下125I粒子腹腔神经节旁种植，治疗后2周患者疼痛较治疗前明显缓解，VAS评分明显降低，吗啡的用量明显减少。治疗后5个月，患者部分缓解率达到50%，但未有完全缓解的病例。未出现治疗相关的严重并发症及死亡事件26。6. EUS引导下放射性碘粒子植入 放射性粒子植入是指通过影像技术引导，将放射性粒子植入肿瘤或肿瘤浸润组织，通过其衰变释放持续低能量g射线，使肿瘤或肿瘤浸润组织受到最大程度的毁灭性损伤，而正常组织不受损伤或仅轻微受损。放射性125 I粒子有效半径为1.7 cm,半衰期较长,植入多枚粒子,释放的射线能有效覆盖肿
15、瘤以及亚肿瘤区域,能持续对肿瘤起放疗作用，同时由于放射源周围剂量分布是按照与放射源距离平方反比的方式下降,所以对邻近的周围组织,如肠道、肠系膜动、静脉等的影响较小, 减少了并发症的发生率。放射性125 I粒子置入的方法主要是在手术直视下、B超或CT引导下来完成27-29。随着EUS技术的发展，人们在EUS引导下将放射性125I粒子植入胰腺肿瘤组织来治疗中晚期胰腺癌。EUS引导下种植放射性粒子治疗胰腺肿瘤有如下优势：可以避开血管、胰管等重要结构；粒子空间分布更均匀；并发症发生率低；便于一般状况差无法手术患者的治疗30。 Jin等31报道了EUS引导下125I粒子种植治疗不能手术的胰腺癌患者，他们
16、入选了22例中晚期胰腺癌患者，在EUS引导下行125I粒子植入胰腺肿瘤组织联合吉西他滨静脉化疗，粒子置入后1周进行疼痛评估，VAS评分从5.07下降至1.73，并持续1月。术中术后未出现明显的并发症。尽管该治疗方法没有明显改善总生存率，但可改善患者疼痛症状。提高生活质量。EUS引导下穿刺植入放射性粒子具有定位准确、创伤小、穿刺距离短等优点，但也存在一些问题，这种治疗仍属于局部治疗，需联合外科、放射治疗及全身化学治疗等手段，以求达到最佳治疗效果。总之，EUS引导下对胰腺肿瘤的治疗手段越来越多，虽然部分治疗仍处于探索尝试阶段， 还有很多尚未解决的难题，但有很好的应用前景。随着技术的进步及医务工作者的不懈努力，这种新的治疗方法一定会给胰腺肿瘤患者带来曙光。参考文献（略）
