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1、 rs4242384多态性与前列腺癌遗传易感的相关研究 前列腺癌(prostate cancer,PCa)在西方国家中已然成为中老年男性最常见的恶性肿瘤之一，死亡原因占男性罹患癌症的死亡原因的第二位1。就目前情况来看，我们中国的前列腺癌发病几率还尚低于西方许多国家，但随着近十年来我国人口日渐趋于老龄化，并且我国国人的生活条件的不断的改善，前列腺癌病的发病几率却有着明显上升的趋势。在中国乃至全亚洲，前列腺癌病已然成为男性泌尿、生殖系统恶性肿瘤中的发病率跃居第三位，可以看出人类的50岁以上男性的生活质量和预期寿命政治慢慢下降，正在被前列腺癌病悄悄影响着，已然成为泌尿生殖外科乃至于整个医学领域中一个
2、越发显得重要的课题。近些年，我国的前列腺癌病的发病几率也有明显上升，虽然已经有了零星报道我国一些局部地区的前列腺癌病的发病几率，但大面积且大宗发病几率及分布情况调却一直查尚无系统发布。 曾有学者对引起前列腺癌发病的大量相关因素进行了非常大量的调查，其目的就是为了探讨我国前列腺癌病的发病几率上升原因，截至目前为止，我们已经可以明确年龄、种族和家族史肯定是与前列腺癌病发病几率和患病风险存在正相关性的主要的几个因素2，这些大量的调查中学者们还发现了前列腺癌病与某些营养素（总脂肪、胡萝卜素、硒、饱和脂肪酸、动物脂肪）的摄入有着明显剂量联系，而与其他的营养微量元素（总能量、总蛋白质、碳水化合物、视黄醇、
3、维生素E、镁、锌、铁、铜）的摄入却并无明显的剂量相关关系。还有一些研究显示，前列腺癌病的发病可能与男性性行为存在这一些微妙的关系，一些研究分析显示：危险性最大的就是首次遗精的年龄，首次遗精年龄越小，其发生前列腺癌病的危险性也就越大，而且有着明显的剂量相关反应关系。在所以被调查的人群中，存在并且保持这手淫习惯的人发病的危险性大大高于正常男性的发病几率。再婚者或者有多个性伴侣的男性中发病危险性最高，这也是国外一些婚姻状态调查中显示出来的。还有就是营养摄入情况与前列腺癌病发生的关系，这一关系在前列腺癌病发生的原因中也一直受到广泛关注。中国人、日本人等亚洲人群的前列腺癌发病率相对欧美国家低，许多迹象表
4、明这可能与饮食结构有关系，亚洲人的饮食中有这更多的绿叶蔬菜、豆类、碳水化合物、纤维素、水果、干果、植物来源蛋白质和脂肪，关键在于亚洲人饮食中占比例较低的是动物蛋白和脂肪。所以目前主流研究都认为这些植物性激素的食物质中可能对前列腺癌病的发生有明显的抑制作用，建议多使用含有较多的植物激素的食物。学者们就前列腺癌病的发生、发展以及发病后的诊断瘤标、预后监测等项目做出了大量大规模的研究。前列腺癌病的分子遗传学及分子调控研究取得了令人瞩目的巨大成果。但是在我国的前列腺癌病研究中，各项基础研究就相对的薄弱，我过的研究还主要集中在一些国外研究工作的重复上面，在这些重复的工作中绝大部分还集中在免疫组化研究和对
5、前列腺癌的细胞株研究上，对多种基因侧面的研究（癌基因和抑癌基因、多药耐药基因、雄激素受体、生长因子及其受体）在中国前列腺癌病发生中的表达和他们的意义，同时还对前列腺癌细胞株的抑制从基因疗法侧面进行了研究，但尚未对国人前列腺癌发生、发展的惊醒分子生物学层面进行大规模的深入研究。目前，被广泛应用于前列腺癌的筛选、诊断和随访检测的指标是前列腺特异性抗原（PSA）。PSA在诊断和鉴别前列腺癌或良性前列腺增生症之中发挥了巨大作用，然而我们也是自1979年被科学家Wang等从前列腺组织内分离和提纯PSA得到之后才得以广泛应用的。我们知道的PCa的临床症状表现在早期往往没有任何的特异性，很多年来国际上将前列
6、腺直肠指诊(DRE)联合血清前列腺特异性抗原 (PSA)测定认为是筛查PCa的最佳方法，但是血清中PSA-t对前列腺癌组织并无特异性。科学家们为了探索那些引起前列腺癌发病的非编码序列的特征及其生物学作用，不断的对人类基因组深入研究，科学家们发现这些非编码序列有着极为深远的意义。近些年来，随着这些方面的研究不断的进行，对肿瘤癌症基因组多态性的大量研究都表明，这些非编码RNAs对癌基因组多态的影响效果还是非常显著的3。非编码小分子RNA也就是通常意义上，人们所说的miRNA，科学家们对miRNA做出了非常大量的研究，研究其对人类的疾病发生发展进展中所起到的作用。同时国内外的专家学者们已经把miRN
7、A与多种肿瘤的发病相关性的研究当作一个最前沿热点的课题了。miRNA从根本来说是一种非编码的内源性小分子，一种单链的RNA链。他之所以能够对蛋白质的编码基因进行转录后的调控，原理是通过其与相对应的靶mRNA特异结合来达到最终的调控的，进而影响蛋白质的表达产生差异性，最终最终导致人们罹患各种不同的疾病的。miRNA是1993年首次被科学家们发现的， Croce小组又在2004年的时候提出了一个新的概念，即单个细胞内全部miRNA的集合（miRNA组）的概念。miRNA的研究已经相当的令人瞩目，尤其是在肿瘤癌症等复杂疾病领域，其研究结果更已经被世界各国医学界所应用。miRNA与人类肿瘤的发生发展的
8、关系密切相关，这已经被大量的相关研究所证明，miRNA对机体的单个细胞的生长发育4、乃至整个机体的生长发育及代谢5-7等重要生命活动都参与调控，通过这些调控而对人体的各种相关疾病也可以进行调控。人们在miRNA被发现的20年来进行了大量研究，想要从全方位来了解miRNA是如何进行分离的，而且还要对其的调控机制做到更深入的研究，只有了解了他的调控机制，才能更好的预防miRNA调控相关的疾病。但是，即使有科学家们做了这些大量的研究，到目前为止miRNA调控中的精细过程还是知之甚少，是目前医学界的一个重要难题。在自然界中，miRNA是广泛存在的，不论是哺乳动物、爬行动物、昆虫及植物中，miRNA的调
9、控都被发现过。秀丽隐杆线虫中发现了lin-4和let-7，那是miRNA最早于被发现的物种。而且已经确认有一千多种miRNA的调控，存在于有脊椎动物的基因组中。而目前在人类茫茫的基因组中，也已经发现了许多的基因受到miRNA的调控，已确认的也大约占人类基因组的1左右（500个），这些miRNA调控这机体各种相关的变化，其中参与癌症相关的多个环节至少有五分之二的调控8。一个miRNA可以调控的mRNA是多少呢？这个数字比人们想象的要大很多，并不是单纯的一对一的调控，一个miRNA可以调控近两百个mRNA，也就是说他与靶基因结合后，至少有三分之一的蛋白编码收到调控，这意味着机体大多数编码蛋白受到m
10、iRNA的调控影响而进行表达9，这也就是人类的miRNA调控相关疾病的基本原理。提到肿瘤的遗传和发病，大多数普通人们都会认为是单基因遗传的，每种疾病或是每种癌症都由一个致病基因导致，最终导致肿瘤癌症等复杂疾病在一个家族中“代代相传”。然而事与愿违，这种单基因遗传疾病其实是很少见的，尤其是在肿瘤癌症等疾病中，单基因遗传的情况更是少之又少，据统计不足百分之一。大多数肿瘤的发生不仅是遗传因素所决定的，同时还受到环境因素的影响，更为重要的是，现今社会，越来越多的致癌因素影响着我们的机体，所有的因素共同作用才引起了肿瘤的发生。而遗传易感性因素中最为重要的物质基础之一就是基因的单核苷酸点突变所形成的基因多
11、态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)。众所周知，致癌的环境因素有三大类，一类是包括辐射在内的物理性因素，一类是比如苯丙芘、烟草等在内的化学性因素，还有一种因素较为常见的，就是病毒、细菌等生物素。但不论那种因素，它们都会对机体缓慢的产生影响，不会立即致病。致癌效应之所以能致癌，关键就在于时间，适宜剂量并且在一个相对持续性的作用，才最终导致病变。正是时间和剂量这两个因素，使人体在癌变的整个过程中，通过自身免疫系统，对致癌因素代偿、抵抗、修复、排除。内因和外因共同作用，只有达到了一定量的累计，才会最终造成病变的发生。不同的机体对各种慢性损伤的免疫能力有这明
12、显个体差异的，就算同一个体对不同种的疾病也有着不同程度的免疫能力。SNPs广泛存在于基因中，它也是造成人体遗传差异的物质基础之一。SNPs的存在属于一种疾病的易感因素，他也不会让机体立即致病，但他的存在，可能会某种致病的易感因素作用更强，让机体致病的几率更高。在动物几千年的漫长进化过程中，环境对基因的选择贯彻从未停止，SNP就是在这样的环境选择中形成的。它们本身他也不会让机体立即致病，但他的存在，可能会某种致病的易感因素作用更强，让机体致病的几率更高，甚至有这种可能，就是在当时的环境下，snps可能还是一种优势的突变。SNPs不仅是个体遗传差异的物质基础，同时也是人种之间存在差异的遗传物质基础
13、之一，每一个基因上都存在SNP,但是每个SNP只有百分之一的几率在人群被检测出。在全基因组研究中，SNP的检出率大约在千分之一到万分之一之间11-15。世界上各个国家都开始对与人类基因组计划并行或后续的SNPs项目着手研究，研究那些不同地区上国家的人群，研究这些人群中基因序列上表达的差异。如今各个国家都已经做出了大量的单纯SNPs的筛查数据，这些数据已经做为全球共享的资源，可以供各国引用参考。每天都有有大量的SNPs被发现，并不断的被公之于众。在我们国家，国内一些大型基因研究中心已经开展了对国人SNP的筛查，尤其是对我国特有的本民族基因组中SNPs，展开了筛查。同时日益受到重视的还有一些问题，
14、SNPs与疾病相关性的研究就是其中一项，但就目前的水平看来，不论国内外的研究都远没有形成大规模系统的研究。目前，学术界普遍利用与疾病基因关联的DNA标记，来发现前列腺癌等复杂疾病微效基因，是目前被视为最有力的方法，即SNP基础上的关联分析，也就是全基因组的关联性研究 (Genomewide association study,GWAS)。这项关联性研究与以往的传统的遗传研究不同，只需研究一个群体中的病人与非病人的基因型变现，而不需他们的家系资料，当一个遗传标记在病人中被发现，而且出现的频率在病人中明显超过非病人时，就表明该标记与疾病存在这关联性。通过比较分析，对两者的单倍型和连锁不平衡进行分析
15、，关联分析最终可将基因组中任何未知的致病基因定位。为了分析寻找与前列腺癌的SNP，国外在全基因组关联进行了许多相关的研究，但是结果还处于起步阶段，但进展令人瞩目，其速度是极快的，已经取得了的成果不胜枚举。目前，已经被发现前列腺癌SNP超过12个以上，同时也在多个独立人群里随后得到证实。SNPs用于PCa遗传易感性研究的理论基础是等位基因关联，它是指疾病性状的标记等位基因发生率的显著性改变（升高或下降），它代表着与疾病性状的表现型相关的等位基因在随机发生中的偏差。等位基因关联研究起源于变异（或多态性）的直接生物行为。该方法不需要对大量的家族遗传的情况进行分析，仅需在同一个群体中进行研究，研究在这
16、一个群体中病人的DNA与非病人DNA。当一个遗传标记的频率在病人明显超过非病人时，这就表明该标记与这一人群中的这种疾病存在关联性。可以对不同人群进行同一个遗传标记的研究，来确定是否这一遗传位点还对其他人群有发病的关联性。Collins等曾提出了假说，该假说认为在广大的人群中某些易感基因位点出现了常见的变异，这就导致了人们对这些常见的疾病有了易感性，尤其当这些被视为常见的变异，存在与编码区域或是调控区域中，这种疾病的易感性会更加明显。如果这一假的正确性得到进一步证实的话，那么某一疾病的患者中检测出了特异的SNPs，而同事这一SNPs又是在非患者中出现的频率较低的话，我们会把这一位点与疾病进行一定的关联、分析，就有可能确定这一疾病易感性的SNPs。因此，在对罹患PCa的人群进行研究的时候，我们通常要用到分析对比研究，这就要对同等数量的或是更多的正常的对照人群，用以进行分析，这样才能确定这一SNPs位点与PCa发病风险的关系，因而可以应用与PCa遗传易感性的研究。我们都知道A、T、C、G4
