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1、小儿皮肤黏膜淋巴结综合征(川崎病)皮肤黏膜淋巴结综合征又称川崎病(Kawasaki syndrome),为一 种急性全身性血管炎，以婴幼儿发病为主。1967年日本的川崎博士 总结了 19611967年50例有持续性发热、皮疹、淋巴结炎等特征性 表现的病例后，将本病命名为皮肤黏膜淋巴结综合征而首先报道。此 后，随即发现川崎病并非是一种良性的疾病，许多患儿由于并发心血 管疾病而导致死亡。事实上，川崎病已成为引起儿童获得性心血管疾 病的两个主要因素之一，在许多地方其危险性甚至大于风湿热。症状体征1. 诊断标准 由于川崎病的病因尚不明确，所以没有经过验证的 诊断标准，川崎病的诊断主要依靠临床标准。这些
2、标准是由日本川崎 病研究中心制定的，在表1中有详细的描述。川崎病有6种主要的临 床表现，临床诊断时需要有其中的56项同时存在。在最近修订的 标准中，由于许多患儿会较快地发生冠状动脉瘤，故只需4项表现即 可诊断。美国心脏病学会的诊断标准与此大致相同，但必须有发热5 天以上这一表现。越来越多的病人虽未符合诊断标准但因为有以上临 床表现而被诊断为川崎病，并接受静脉免疫球蛋白治疗。由于在川崎 病的回顾性研究中发现，急性发热后随即可诊断出有冠状动脉瘤的存 在，故提示过去应用完全的诊断标准来确诊疾病是不恰当的。2. 分期 川崎病是一种三相性的疾病。急性期通常持续12周， 主要特征是发热，结膜充血，口咽部的
3、改变、四肢末梢红肿、皮疹、 淋巴结炎、无菌性脑膜炎、腹泻和肝功能受损。心肌炎常见于急性期， 尽管冠状动脉炎也发生于此时，但心脏超声检查却无法检测出有否动 脉瘤的存在。当发热，皮疹及淋巴结炎好转后进入亚急性期，此时约 距离发热起始12周，出现手足脱皮及血小板增多。此外，此期冠 状动脉瘤开始形成。猝死的危险最大。亚急性期持续至发热后4周。 在起病后68周，当所有临床症状消失，血沉恢复正常后进入恢复 期。3. 主要症状 持续高热是急性期的特点。典型的发热通常起病 急，热度高达39C以上，呈弛张热。如没有及时治疗，高热可持续1 2周，有时可达34周。另一方面，如果及时静脉使用免疫球蛋白 和大剂量的阿司
4、匹林，发热常在12天内缓解。在发热2448h后常出现双侧结膜充血。球结膜充血较睑结膜多 见，尤其多见于结膜周围。一般没有分泌物。裂隙灯检查可发现前葡 萄膜炎口咽部的改变也见于热起后2448h。最初是口唇泛红，几天后 出现肿胀，皲裂及出血。最典型的是舌乳头增生，即草莓舌。口腔及 咽部明显充血，但不伴有溃疡和分泌物。通常在起病后35天出现手掌及足底发红，双手足硬肿。热起后 1020天手足硬肿与泛红趋于消退，进入亚急性期，指趾末端开始 脱皮，进而累及整个手掌与足底。川崎病起病后12个月，在指甲 上可出现横沟（Beau线）。皮疹即使在同一病人也可有许多类型，可同时在四肢出现。皮疹 多见于躯干和四肢近侧
5、端，一般无显著特点。最常见的是斑丘疹，猩 红热样皮疹和多型性红疹也较多见。腹股沟的皮疹和脱皮时有发生。 以上这些均发生于急性期，较指甲端脱皮发生早。比较而言，其他的症状可见于90%以上的川崎病患儿，而颈淋巴 结炎仅见于近50%70%的患儿。淋巴结肿大在起病后12天出现， 多见于单侧，一般直径不大于1.5cm，触之柔软，但不可推动，无化 脓。4. 伴随症状所有川崎病的相关症状都提示有多脏器受累（表2）。所有患儿都表现为烦躁不安。约有25%的患儿脑脊液中有单核细 胞增多，蛋白质含量正常或轻度升高，糖含量正常。1/41/3的患 儿有胃肠道的表现。在急性期，小关节可有关节炎的表现，而大关节 受累多在起
6、病后第2和第3周。那些有大关节渗出性病变的患儿可通 过关节穿刺术来治疗。除了心血管的并发症外，其余受累脏器的病变 均为自限性。5. 非典型的川崎病 那些有发热及其他表现（少于4项）的患儿 被称为不典型川崎病，同样有并发冠状动脉瘤的危险。不典型川崎病 多发生于小婴儿，且这些症状不易被发现。因此，川崎病也是婴儿持 续发热的鉴别诊断之一。在以上病例中，川崎病多是由于心脏超声检 查发现冠状动脉瘤后才进行诊断。6. 较大年龄儿童的川崎病 如上文所述，川崎病极少发生于大于 8岁的儿童。其所有的临床特征在这个年龄阶段的儿童都表现得不够 明显。在有限的报道中，这些患儿从发病到诊断所需的时间较长，因 此常常耽误
7、治疗。另外，一些伴发症状如呕吐、腹泻、体重下降、咽 喉疼痛、头痛、假性脑膜炎比较多见。更重要的是，年长儿更易发生 冠状动脉畸形。在年长的患儿中，起病年龄的大小及治疗的及时与否 是决定其心血管并发症预后的重要因素。用药治疗1. 急性期治疗 急性期的管理目的在于帮助炎症的减轻和防止 冠状动脉血栓的形成。口服阿司匹林及大剂量的静脉应用免疫球蛋白 是治疗的基础。如有因血栓所致的心肌梗死，溶栓治疗是必要的。(1) 阿司匹林：阿司匹林有消炎及抑制血栓形成的作用。但是，至 今尚未有令人信服的资料提示单独使用阿司匹林可减少冠状动脉畸 形的作用。在急性期，阿司匹林的用量是口服80100mg/(kg d),4次/
8、d。在日本，用量稍低，3050mg/(kgd)。川崎病急性期的患儿对阿司匹林吸收下降，清除增加，所以即使 使用大剂量的阿司匹林也不能达到治疗剂量的浓度。但如存在呕吐、 呼吸深快、嗜睡和肝损时，就需要监测血药浓度。当热度消退或起病 14天后，阿司匹林剂量为35mg/(kgd), 1次/d,能减少血栓的 形成。如果在起病后68周没有发现冠状动脉瘤，血小板计数及血 沉正常，阿司匹林可停药。另一方面，如有持续存在的冠状动脉瘤， 阿司匹林治疗必须坚持。(2) 大剂量的人血丙种球蛋白：随机试验证明静脉使用大剂量的人 血丙种球蛋白(1g),同时使用阿司匹林治疗，对减少冠状动脉畸形 是有效及安全的。应在起病后
9、10天内使用。在对7例随机试验的回 顾性研究中，发现使用静脉人血丙种球蛋白和冠状动脉的损伤呈相反 关联。在起病后使用了人血丙种球蛋白(V1g/kg)及阿司匹林的患者 60天时，发现冠状动脉损伤的概率是8.6%，使用2g/kg人血丙种球 蛋白的发病率仅2.6%。总而言之，川崎病患儿在起病10天内即使用 2g/kg的人血丙种球蛋白及80100mg/(kg d)阿司匹林，可将冠状 动脉畸形的发生率从20%25%降低到2%4%。人血丙种球蛋白每12 小时给药1次。单独给药与多次小剂量给药相比，单独给药能缩短发 热时间及住院时间。而且对那些有较大可能发生冠状动脉畸形的患儿 在急性期单剂治疗可明显减少冠状
10、动脉畸形的发生。联合应用阿司匹林和静脉饮食保健根据医生的建议些食物，不要吃刺激过大的食物。预防护理本病病因和发病机制尚未完全明确，但已证明本病发生与病毒感 染有关，应积极预防各种病毒感染性疾病，尤其是做好疫苗的接种等 措施。病理病因尽管许多学者做了大量研究，川崎病的病因目前尚不清楚。但大 量流行病学和临床观察显示，川崎病是由感染所致。鉴于这种自限性 疾病所表现出的发热、皮疹、结膜充血、颈淋巴结肿大以及好发于儿 童、爆发流行时明显的地域分布都提示其发病与感染有关。然而，标 准的和更先进的病毒及细菌的检测手段和血清学检查均无法确定微 生物是致病的惟一原因。尽管最初曾报道有大量可能的感染因素，包 括
11、EB病毒，人类疱疹病毒6、7,人类细小病毒，耶尔森菌，但进一 步的研究均无法证实。在日本及美国，由于在爆发流行期间曾有某些 家庭有洗涤地毯的经历，所以家庭中的尘螨亦被认为是致病因素，同 样这也是偶然才发生。其他多种环境因素亦曾被认为是致病因素，包 括使用某些药物、接触宠物及免疫反应，但都未被确认。相反，对患有川崎病的儿童的免疫系统所进行的观察发现，这些 儿童都存在较严重的免疫紊乱。在急性期，外周血的活性T细胞、B 细胞、单核/巨噬细胞的数量均上升。同时也有证据表明淋巴细胞及 单核/巨噬细胞的活化伴随有细胞毒素分泌的增加。除此以外，循环 抗体的存在对血管内皮亦有细胞毒素的作用。由此，以上的观察支
12、持 免疫系统的激活是川崎病的发病机制之一这一学说。根据通常的免疫活化程度，由细菌和病毒所含蛋白质引起感染所 致的疾病，其共同的特征是这些蛋白质起类似超抗原的作用(如葡萄 球菌的毒性休克综合征毒素，表皮剥落毒素，链球菌的致热外毒素)， 于是超抗原的假说建立。超抗原与一般的抗原有许多不同。它们激活 了多克隆B细胞促使T细胞增殖并分泌细胞毒素，这些作用是通过存 在于抗原递呈细胞表面的蛋白质将抗原性直接递呈到组织相容性复 合体ll(MHCII)上，与通常免疫反应前的蛋白质摄取相反。一般有大 量的细胞毒素分泌并推动疾病的进程。在超抗原假说中，那些类似超 抗原的生物体寄生于易感宿主的胃肠道黏膜上并分泌毒素
13、。有时，在 川崎病患儿的咽部及直肠可发现单由葡萄球菌分泌的毒性休克综合 征毒素-1,但大多数的实验均未发现。所以超抗原的假说还有待证实。疾病诊断川崎病有许多同其他感染性疾病相似的表现。需与其鉴别的有细 菌性感染如猩红热，葡萄球菌引起的皮肤症状，中毒性休克，风湿热 洛基山斑疹热和细螺旋体病。病毒感染也要与川崎病鉴别，包括麻疹， EB病毒及腺病毒感染。非感染性疾病如Stevens-Johnson综合征、 药物反应和幼年型类风湿性关节炎1. 婴儿结节性多动脉炎病理变化与川崎病相似，主要损害中等 动脉，尤其是冠状动脉，可形成动脉瘤和血栓，临床有发热、皮疹、 结膜炎、颈淋巴结肿大，常死于心力衰竭，易与川
14、崎病相混淆。但该 病婴儿发病极少，肾损害严重，且预后不良，而川崎病为自限性疾病， 肾损害轻，预后好。2. 渗出性多形性红斑 本病可有发热、皮疹、眼球结膜炎和口腔 损害，但其皮疹为多形性红斑伴大片脱皮，口腔有溃疡及假膜形成， 眼结膜有紫蓝色分泌物，掌（跖）端无潮红等，可与川崎病相鉴别。3. 幼年类风湿性关节炎 本病有发热、皮疹、淋巴结肿大、关节 损害、指（趾）关节梭形肿胀、活动受限和心脏损害，应与川崎病相鉴 别。但幼年类风湿性关节炎皮疹为一过性，手足无硬肿，氧跖）端无 潮红，甲床与皮肤移行处无膜状脱皮 类风湿因子和抗核抗体阳性等， 可与川崎病相鉴别。4. 系统性红斑狼疮本病皮疹以面部为著，血中可
15、找到狼疮细 胞，抗核抗体和抗双链DNA抗体阳性等，可与川崎病鉴别。5. 感染性疾病 葡萄球菌、溶血性链球菌、耶尔森菌、EB病毒、 衣原体、麻疹、流感病毒、钩端螺旋体和白色念珠菌感染等，需与川 崎病相鉴别。检查方法实验室检查：川崎病的诊断在实验室有许多典型的异常，但没有特殊性。急性 期的标志物如ESR, C反应蛋白，a1-抗胰蛋白酶在发热后升高并可 持续610周。在急性期白细胞总数正常或升高，多形核白细胞也升 高。川崎病的患儿几乎没有白细胞减少症。正细胞性贫血较常见。在 病程的1020天是发生血小板增多症的高峰。肝酶在急性期有所升 高，而胆红素的升高较少见。约有1/3的病人在起病第1周出现无菌
16、性脓尿，且可间歇出现。由于川崎病患者有多克隆B细胞的活化，所 以抗核抗体和类风湿因子可阴性。心肌酶谱的升高提示有心肌梗死的 存在。其他辅助检查：1. 胸部X片检查 一般无临床意义，有肺纹理增多，少数患儿有 片状阴影或胸膜反应，心影常轻度扩大，在有巨大动脉瘤的患儿，胸 部X片检查只能在晚期提示动脉瘤的钙化影。2. 心电图 没有特征性的改变，仅见PR间期和QT间期的延长， QRS波低电压，没有ST-T段的改变。ST段的升高，T波的倒置和病 理性Q波的出现提示有急性心肌梗死。3. 超声心动图二维超声心动图已广泛应用于评估心室功能，血液反流程度，心包渗出及冠脉解剖（图1）。它能较好地通过心脏超声 波基线的描记在急性期指出冠状动脉可能扩张的程度。在亚急性期需 重复心脏超声波检查，因为此期是冠状动脉瘤的好发时期，最易引起 突然死亡。在康复期，再
