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1、第一讲 手性分离色谱手性药物常用的色谱分离方法有：高效液相色谱、气相色谱、毛细管电泳、超临界流体色谱。 手性药物给人类曾经带来过空前的灾难一一反应停事件。概念手性:指一种化合物分子由于其三维空间结构的原因所显示出的相互不能重合，但互为镜像关系， 它形象的比喻为人的左右手，这叫手性。对映体：由于手性中心连接的四个基团在空间三维排列的不同，对偏振光产生的旋转方向不同， 从而产生不能重叠的互为镜像的光学异构体，称对映体。旋光性:手性药物对映体之间对偏振光的偏转程度相同，但偏转方向相反，即旋光性。右旋体:能使偏振光按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体以d-或（+）-表示。左旋体:按逆时针方向旋转者称为左
2、旋体以l-或（一）-表示。外消旋体:等量的左旋体和右旋体构成外消旋体，没有旋光性，以1）或（土）表示。内消旋体:分子中含有手性碳原子，但作为分子整体来说是非手性的。内消旋化合物是纯净物。 外消旋体与内消旋体的共同之处是：二者均无旋光性。外消旋体：是混合物，可拆分出一对对映体。内消旋体：是化合物，不能拆分。手性药物:是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物。手性药物的表示方法1.dl-或（土）-表示能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体（dextrotatory），在药名前用d- 或（+）-表示；反之，称为左旋体（levorotatory），在药名前加l-或（-）-表示。外消旋体（
3、racemate） 则是由等量的左旋体和右旋体构成，没有旋光性，在其药名前用dl-或（土）-表示。2. D/L标记法（相对构型）1951年前，人们还无法确定化合物的绝对构型。费歇尔（Fischer）人为地选定（D）-甘油醛为 标准物，以标准参照物来确定药物的立体化学构型，相对构型。由于D/L构型表示法它只适用与甘油醛结构类似的化合物，对多个手性碳的化合物使用不方 便。与表示旋光方向的d和l容易混淆，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名D、L与（ + ）、 （-）没有必然的联系。3. R/S标记法（实际构型）R.S构型命名法广泛应用于各种类型手性化合物。1970年国际上根据IUPAC的建议，手性化
4、 合物构型的命名采用R、S法，这种命名方法根据化合物的实际构型。将手性中心的取代基按原子序数依次排列，abcd，把d作为手性碳原子的顶端，放在离观 察者眼睛最远的位置，a、b、c为四面体底部的3个角，从底部向顶端方向看，观察其余三个基 团由大一中一小的顺序，若是顺时针方向，则其构型为R，若是反时针方向，则构型为S。R和S 并不对应于（+）、（-）。为什么手性药物的左旋体和右旋体在生物体内可能会有不同的药理作用？手性识别问题一一手性药物作用的立体选择性体内生物分子对药物分子具有精确的手性识别能力，所以它要求和它相互作用的药物分子也 要具有和它相适应的立体化学条件，只有匹配时才能发挥药效，误配就不
5、能产生预期药效，例如 酶与底物的作用。将对映体分子不同的立体结构，在生物体内引起的不同的分子识别现象，称为“手性识别”。 这种识别可比喻为手与手套的关系，右手能套进右手套，而左手就套不进右手套。药物产生药理活性的基础是药物分子与受体之间在空间的相互作用。从识别到结合。药物分 子有若干个原子或基团（点）结合于受体的互补位点上。结合点越多，相互作用越强，呈现的活 性越高。受体的结合部位一般是手性的，具有不对称性。手性药物分离的重要性一取单一对映体化合物分子药理学研究发现，同一种药物分子的两个不同的异构体可能会表现出来截然不同的生理 现象。一种对映体具有治疗作用，另一种对映体产生副作用；两种对映体可
6、产生类型不同的药理 作用，都可作为治疗药。因此，2006年我国出台了相应的政策法规，新的手性药物上市之前必须 分别对左旋体和右旋体进行药效和毒性试验，否则不允许上市。手性药物分离的具体思路手性消除：将手性转化为非手性，利用非对映体间的性质差异采用常规分离方法分离。提供手性分离环境：将手性分离介质引入分离器中构建手性分离环境，使得原本没有分离 性质差异的对映体产生分离差异。高效液相色谱法分离手性药物的分类 直接法：手性流动相色谱法将手性试剂添加到流动相中，对映体与其在流动相中发生立体选择性反应，分子间反应，形 成不同的非对映体结合物，以及结合物在固定相分配上存在差异，实现在非手性色谱柱中对映异
7、构体的分离。优点：手性添加剂是一种直接拆分法，可采用普通的色谱柱，不需要特殊的手性固定相，使用比 较方便。常用的手性离子对络合剂、环糊精添加剂。手性固定相色谱法手性固定相(CSP)是由具有光学活性的单体固定在硅胶或其它聚合物上制成的。在拆分中 CSP直接与对映体相互作用形成非对映异构体对，而其中一个生成具有不稳定的短暂的对映体复 合物，造成在色谱柱内保留时间的不同，从而达到分离的目的。手性药物的三点作用模式为了识别两个对映体，手性选择剂和对映体中的一种进入一个与立体相关的三点相互作用的 稳定状态，而另一对映体则只能两点作用形成不稳定状态。这种稳定性相差越大，则相互分离的 可能性就越大。间接法：
8、手性衍生化色谱法：又称为柱前手性衍生化法。本法采用手性衍生化试剂将待分析的手性药 物于柱前衍生化，所得衍生物变成非对映异构体，依其与固定相之间的键合力不等，产生差速迁 移而被分离，可通过常规的非手性色谱法予以分离。衍生后两种非对映体的检测器响应可能不同， 不宜按归一化计算对映体纯度。适用于不宜直接拆分的样品。该法的优点是衍生化后可用通用的非手性柱分离，无需使用价 格昂贵的手性柱，而且可选择衍生化试剂引入发色团提高检测灵敏度。手性分离方法的比较相同点：以HPLC技术为基础，引入不对称分子。不同点：间接法是将不对称分子引入分子内，而直接法将不对称分子引入分子间。复习题1. 为什么不能把外消旋混合物视为单一的纯化合物？2. 为什么手性药物可能会有不同药理作用？3. 手性分离的基本策略是什么？4. 三点作用模型原理的基本点是什么？
