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1、硫酸氯毗格雷的合成1、合成路线1:CLOPIDOGREL(+)(+) lD-camphor- sulfonic acid1. .:k|ueous HC HO2. DMF. HQ(+) 10-camphor-sulfonic acid(.+) 10-camphor-sulfonic acid1. .ueous HCHO1: Savi, P.; Maffrand, J.P.; Defreyn, G.; Frehel, D.Bernat, A.; Delebassee, D.; Clopidogrel Hydrogensulfate. Drugs Fut 107;Badorc, A.; Herber
2、t, J.M.;Kieffer, G.;1993, 18, 2,2: Descamps, M.; Radisson, J. (Sanofi); Process for the preparation of an N-phenylacetic deriv. of tetrahydrothieno(3,2-c)pyridine and its intermediate of synthesis. EP 0446569;) 甲酯化厂 _ NH 2 +OHCl OExact Mass =185Molecular Formula =C8H8ClNO2SOClCH 3OH2一NH2O MeCl OExac
3、t Mass =199 Molecular Formula =C9H10ClNO2投料配比：邻氯苯甘氨酸80Kg氯化亚飒75Kg甲醇200Kg水400Kg甲苯650L氨水)2025%)120Kg片碱50Kg操作过程：在500L搪瓷釜中投入200Kg甲醇。氮气保护，盐水降温至-5C，滴加75Kg氯化亚飒，控温-100C, 2小时滴完。滴毕后升温至1520C，然后分次加入80Kg邻氯苯甘氨酸。1520min加完，加完后停 氮气，开尾气吸收(0-0.005Mpa)(吸收液用50KgNaOH和400Kg水配成)。反应液升温0.5小时至30C。 在3035C保温1小时，再缓慢升温4小时至58C，并在58
4、C以上回流3小时。改常压蒸馏，慢慢升 温蒸出甲醇，蒸至大量固体析出至釜温80C。关吸收泵。转减压浓缩。逐渐提高真空度至最高蒸至无 甲醇流出。再减压15min，停蒸。开冷却水冷却。合并回收甲醇200210L套用投料。反应釜放空加水400Kg、甲苯50L，加热至3540C。保温30min，全溶后冷却至35C以下，静置 30min，分下水层，甲苯层抽滤除去糊状物。水层返回釜内加50L甲苯萃取。分下水层甲苯层抽滤除去 糊状物，甲苯层返回釜内分下水层。甲苯层待回收甲苯。合并上述所有水层至1000L反应釜。加甲苯 150L，冷却，在30C以下滴加120Kg氨水，用时1小时。滴毕后测PH大于9。搅拌0.5小
5、时静置1 小时。分下水层。有机层较糊抽滤，滤液返回釜内分层，分出水层合并。有机层放储罐里。水层用100L X3甲苯萃取，合并所有有机层，用80L水洗涤，分层，有机层至500L釜内减压浓缩，开蒸汽升温， 真空度-0.080.085Mpa，釜温100C内，至釜温接近100C时逐渐将真空度提高到-0.090.095Mpa， 至最高真空。在95100C减压15min，冷却至40C以下，放桶。取样测LC大于98.5%。得甲酯80Kg。摩尔收率93%二) 酒石酸盐酒石酸OMeNH2酒石酸盐OMeCl O75Kg480Kg480Kg + 180Kg60Kg810LOH+O四乙基化铵OCl O投料配比：甲酯丙
6、酮甲醇L ( + )酒石酸 甲苯操作过程:在1500L搪瓷釜内投入甲酯75Kg、甲醇480Kg和丙酮480Kg。开搅拌，冷却至2025C，并在该 温度下分次加入L ( + )酒石酸60Kg需15min加完。在2025C搅拌30min后加入晶种至大量析晶。 再冷却至1015C。保温2小时。抽滤、离心。得湿滤饼100110Kg，滤液回收甲醇与丙酮混合溶剂。滤饼于4045C烘料，干失小于2%即可冷却出料。得酒石酸盐粗品75Kg。a +87。精制：在1500L釜内投入粗品一批(75Kg)、甲苯810Kg、甲醇180Kg。开搅拌，升温1小时至55 60C。并在5560C保温1小时，冷却至2530C，搅拌
7、4小时，抽滤。得滤饼90100Kg，滤液回 收甲苯和甲醇。重复上述精制操作。抽滤、离心得滤饼8595Kg，滤液套用第一次精制。将精制后滤 饼加入1000L搪玻璃旋转干燥器内，真空大于-0.09Mpa。热水加热至5560C。烘12小时，检测干失 小于0.5%，冷却，出料，得干品6066Kg。取样。旋光大于+ 90。测液相光学纯度，含左旋体小于 0.5%即合格。不合格需再精制。注意：精制保温一定要在5560C。超过60C容易造成旋光下降。Exact Mass =128 Molecular Formula =C6H8OSExact Mass =190 Molecular Formula =C7H7C
8、lO2S三) 磺酸酯投料配比：82Kg2-噻吩乙醇对甲苯磺酰氯125Kg甲苯140Kg四乙基漠化铵0.8Kg50%NaOH100Kg40%H2SO425Kg4%NaHCO380L操作过程：500L酯化釜中投入125Kg对甲苯磺酰氯、0.8Kg四乙基漠化铵、140Kg甲苯。开启搅拌。5min后 投入82Kg2-噻吩乙醇。降温，使釜内反应液温度降至27C，在27C下滴加50%NaOH溶液100Kg。 需滴加910小时。滴毕在27C保温反应4小时。停搅拌取样点板，在环己烷：乙酯=8： 2中展开。 在紫外下看有无2-噻吩乙醇斑点；或比0.5%2-噻吩乙醇/甲苯溶液斑点淡。否则需再保温直至符合要 求。反
9、应完毕后，将预先冷却到812C的水100Kg滴加到酯化釜，需11.5小时。加完后放料至1000L 洗涤釜，并在酯化釜投入812C的水100Kg。在27C下滴加到洗涤釜；需加3045min，加毕后搅 拌30min、静置30min。分层，水层返回洗涤釜，用160KgX2甲苯萃取2次，水层排去，合并有机层。 将有机层返回洗涤釜。加水50Kg，开搅拌。在27C滴加25Kg40%H2SO4。需1015min，滴毕后搅15min。 静置30min分去水层。测水层PH应在12,如未达到应重复该操作一次。有机层用80L4%NaHCO3洗涤， 分层，水层PH在78。如未达到应重复该操作。洗涤后有机层分次至500
10、L蒸馏釜内。第一次加350400L，开蒸汽减压，调真空度-0.0750.08Mpa。 控温在100C，蒸馏至100C时根据流量大小逐步提高真空度。转W3泵后真空-0.098Mpa后再减压30min 至温度接近100C，关真空冷却至45C，放空，得磺酸酯180185Kg，含量大于98.5%； 2-噻吩乙醇 含量小于1%合格。注意：蒸馏过程中一定要控制釜内温度100C以内。四）胺化O+Cl OOMeCl OExact Mass =199 Molecular Formula =C9H10ClNO2投料配比：酒石酸盐60Kg二氯甲烷240L氨水60L磺酸酯72Kg乙月青180Kg小苏打43Kg乙酯30
11、0L盐酸60L正己烷100L操作过程：a) 游离：500L反应釜内投入酒石酸盐干品60Kg、二氯甲烷180L、水60Kg。冷却到1015C。 在1015C下滴加60L氨水。需用时0.51小时，滴毕后PH值大于9,搅拌0.5小时， 分层，二氯甲烷分至专用桶。水层用30LX2二氯甲烷萃取2次，分下层萃取液，合并二氯 甲烷层，用30LX3水洗涤三次。水层排放。二氯甲烷至500浓缩釜内，先常压后减压在 60C内蒸完二氯甲烷，冷却后得淡黄绿色油状物3334.5Kg摩尔收率98100%。b) 胺化：在500L搪瓷釜内投入游离物一批、乙青180Kg、磺酸酯72Kg。开搅拌3min后停搅 拌，加入小苏打43K
12、g，加毕后开搅拌，开蒸汽升温，加热至8083C小回流。并保温45 小时。保温完毕后冷却至30C，在2530C保温1小时，过滤，滤液待浓缩，滤饼投入 1000L釜内，加500L水、150L乙酯。室温搅拌至全溶，静置、分层，乙酯放至专用桶，水 层用150L乙酯萃取，分去水层，合并乙酯层。滤液至500L釜中，在-0.070.08Mpa真空下水浴60C内蒸出乙青，逐步提高真空至 -0.095Mpa，蒸完乙青。冷却至35C以下。加入上述乙酯，搅拌至全溶。用120Kg20%盐水 洗涤、分层。加入60L水。在1015C下滴加盐酸60L。3040min滴完。PH值12。在 1015C保温2小时。淋洗甩干，至无
13、连续滤液流下为止，滤饼用100L正己烷打浆。淋洗 甩干，得滤饼5560Kg5055C常压烘12小时，干失小于0.5%出料得胺化物盐4650Kg。 旋光大于108。摩尔收率7883%。五) 环合、成盐+Cl OHCOOH多聚甲醛硫酸Ov-OMeH2SO4投料配比:40Kg530Kg20Kg180Kg6.5Kg460Kg400L220L11Kg胺化物盐二氯甲烷氨水甲酸多聚甲醛氨水二氯甲烷丙酮试剂硫酸操作过程:a）游离：在1000L反应釜内投入胺化物盐酸盐40Kg、二氯甲烷400Kg，水80Kg，搅拌冷却至 1015C，在1015C滴加氨水20Kg，需滴加1520min。测PH大于9,搅拌30min
14、开 蒸汽升温至3540C，小回流0.5小时。冷却至2025C，静置、分层，分下二氯甲烷 层。上层水层用50LX2二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层。用50LX2水洗。二氯甲烷去500L 釜浓缩。釜温60C内先常压后减压浓缩，最后至-0.09Mpa以上蒸出二氯甲烷。b）环合：减压下开盐水冷却至510C，抽入甲酸180Kg，搅拌5min，压回盐水，停搅拌加 入6.5Kg多聚甲醛。重开搅拌。夹套热水升温，在11.5小时内升温至4852C，保温 20min，保温毕冷至1520C，将料转移到1000L反应釜用200L二氯甲烷洗釜，合并至料 一起，控制釜温1520C滴加氨水400Kg，11.5小时加完，测PH值
15、大于9，达到后加 热至3540C，小回流0.5小时。开盐水降温至1520C，静置、分层。分下二氯甲烷。 水层用100LX2二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷，用60LX2水洗，二氯甲烷至500L釜内在 60C先常压后减压浓缩二氯甲烷，蒸毕开冷却水冷至40C，加丙酮220Kg。开蒸汽加热， 蒸出溶剂40Kg。开冷却水降温至35C以下。补加40Kg丙酮。转用盐水冷却至5C。控温 05C，滴加试剂硫酸11Kg，需滴加3040min，滴毕过滤至1000L釜内。05C搅拌析 晶15小时。离心甩干。40Kg丙酮打浆，甩干。滤饼加入1000L搪玻璃旋转干燥器内，真 空度-0.08Mpa以上。3035C干燥8小时。取样分析。干失小于0.5%出料得硫酸氯毗格 雷成品4042Kg。含量大于99%。三、结论：该工艺操作简便，稳
