《2021肝细胞癌免疫治疗中国专家共识(全文)》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2021肝细胞癌免疫治疗中国专家共识(全文)（28页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、2021肝细胞癌免疫治疗中国专家共识（全文）原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率分别位列恶性肿瘤第4位和第2位1 。肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的85%90% ,严重威胁国民的生命和健康。我国初诊HCC患者多数为中晚期2,已无法手术切除,系统性治疗是主要治疗手段。我国原发性肝癌诊疗规范I 2019年版）推荐:口顷ma. mb期患者可选择系统治疗3 。近年来,HCC系统治疗取得突破性进展，特别是以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗打破了分子靶向药物的单一治疗格局，而免疫治疗联合抗血管生成靶向治疗的策略更显示出优效性。由于HCC免疫治疗的临床应用时间不长，在如何选择治疗人群、确
2、定治疗方案、疗效评估、不良反应处理、特殊人群应用等方面尚缺乏经验。为了更好指导临床合理、有效、安全地应用免疫治疗药物,中国医师协会肝癌专委会组织相关领域专家，根据临床研究以及临床用药经验，经过多次讨论和修改，并形成以下共识,供国内同行参考。共识中的推荐意见共分5个级别,分别基于6个证据等级。见表1、2O表1循证医学证据等级描述la 证据源r对名项随机照研究的荟萃分析结果I b 证据源于至少一项设计B好的随机对照研究结果II a证据源于至少一项设计息好的前瞻性非随机村照研究:结果U b 证据源|至少一项设计艮好的H他类型F预性临床研宛结果III 证据源于设计良好的非预性研究,如描述性研究,相关性
3、研究等IV 证据源于。家委员会报告或权威生家的临床经报道可能会低估HCC治疗的获益。iRECIST标准引入了待证实的疾病进(iUPD )和已证实的疾病进展(iCPD )的概念，而将之前RECISTvl.1标准评定的PD暂视为iUPD , iUPD患者需结合临床表现、实验室检查等来决定是否继续免疫治疗，48周后再次评估以确认。iRECIST可作为免疫治疗临床应用决策的参考，但可能会增加图像解释和数据管理的负担。mRECIST标准以动态CT或MRI时动脉期显示造影剂摄取的病灶为目标病灶进行评估，可排除HCC治疗后坏死干扰。HCC单纯免疫治疗后应答模式是否与抗血管生成靶向治疗相似，如出现肿瘤密度改变
4、、坏死，还有待关注。推荐意见6 :采用动态增强MRI或CT为影像检查进行疗效评估，免疫治疗疗效评估可采用RECISITV1.1标准或者mRECIST标准，如联合抗血管生成治疗优选mRECIST标准(I b , A )。ICI治疗前6个月内每6周左右复查影像学，后续可结合肿瘤标志物每9 12周复查。2. 免疫治疗超进展(HP) : HP是指免疫治疗后表现出反常的肿瘤生长加速。HP在不同的肿瘤类型及不同报道中发生率有较大差异,为4%29%24，在HCC中为8%13% 25,26，而这些研究中HP的定义也不同。目前HP尚无公认的统一标准,最常用的是：(1 )肿瘤进展时间2倍。关于HP的机制尚不明确，
5、但发生HP的患者预后往往更差。随着研究发现，基因变异和免疫细胞亚群为超进展风险的标志物探索提供了重要方向。MDM2/MDM4扩增、EGFR突变、位于染色体11q13的基因扩增（CCND1、FGF3、FGF4和FGF19）;效应性/记忆性T细胞亚群（CCR7-CD45RA-CD8+T细胞）显著降低，耗竭性T细胞亚群（TIGIT+PD-1+CD8+T细胞）显著增加等可能与HP相关24 ,27, 28 。HCC的回顾性研究显示中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR ）升高（4.125）、门静脉癌栓、血红蛋白水平下降、肝功能Child-Pugh评分高等患者可能更易出现HP 25 , 29 ,临床中需警惕。四
6、、免疫治疗的不良反应ICI带来的免疫治疗特有的免疫相关不良反应（irAEs ）为免疫系统激活所导致，它的机制和管理方法与化疗和靶向治疗都完全不同，并无法预测。irAEs常累及皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺脏等，大多数为G1/2,但是极少数情况下比较严重，甚至危及生命（1%）,比如免疫性肠炎、免疫性肺炎、免疫性肝炎以及免疫性心肌炎等。1.不良反应的发生：与PD-1/PD-L1抑制剂相比,CTLA-4抑制剂任何级别和ZG3不良反应的发生率都更高30, 31 。PD-1/PD-L1抑制剂的不良反应不存在剂量依耐性，荟萃分析显示任何级别和ZG3不良反应的发生率分别为66%和14%，而PD-1抑制剂Z
7、G3不良反应风险比PD-L1抑制剂更高（ORE.58 ） 30, 31 。CTLA-4抑制剂的不良反应发生呈剂量依耐性，荟萃分析显示任何级别和ZG3不良反应的发生率分别为72%和24% 31 o免疫治疗常见不良反应主要包括以下几方面：(1 )皮肤:皮疹、黏膜炎；(2 )心脏：血压升高、免疫性心肌炎;(3)消化道:恶心、呕吐、腹泻、肠炎；(4 )内分泌异常：甲状腺炎、甲状腺功能异常、肾上腺功能异常；(5)肺部:免疫性B市炎；(6)肾脏：肾功能异常或不全；(7 )肝脏:转氨酶或胆红素升高、肝功能异常。HCC患者ICI治疗后irAEs的整体发生与其他肿瘤患者无明显的差异，但免疫性肝炎有所增加HCC患
8、者PD-1单抗治疗后14%26%AST升高G3 : 5%10%),9%24%ALT升高(G3 :2%6%)；免疫双抗治疗后 13%20%AST升高(G3 : 4%16% ) ,8%16%ALT 升高(G3 : 6%8%) 11,12 ,14 LRCCEP为卡瑞利珠单抗特有的irAEs在HCC治疗中发生率为66.8%(均G1/2 )，联合阿帕替尼或化疗则明显减少至22.0%29.5% 7 ,32 o2.免疫治疗基线检查和毒性监测：HCC通常是在肝硬化背景下发生，患者可能伴有多种系统不适或者器官功能不全表现，并可能随着病情进展更加明显。这些症状和检查异常可能与irAEs的表现重叠,导致irAEs诊
9、断和治疗的困难，不能及时识别而造成治疗的延误,或者过度诊断而不适当地中断ICI治疗。因而,HCC免疫治疗前应做好充分的基线情况评估，有助于irAEs的鉴别诊断，形成最佳治疗决策。基线检查主要包括：(1 ) 一般情况：体格检查、询问患者的自身免疫性疾病、内分泌疾病及感染性疾病乙型肝炎病毒(HBV )、丙型肝炎病毒(HCV )和人免疫缺陷病毒(HIV )等疾病史、个人史、家族史等;(2)影像学检查:胸、腹和盆腔CT或者MRI检查；（3）血液学检查:血常规、生化、凝血功能、甲胎蛋白、异常凝血酶原、感染性疾病筛查:HBV血清标志物五项、HCV抗体（如肝炎标志物阳性，查HBV-DNA.HCV-RNA ）
10、 . HIV抗体和抗原、淀粉酶、脂肪酶等；（4 ）甲状腺功能检查，包括促甲状腺激素、游离甲状腺素等；（5）垂体和肾上腺：早晨8点血浆皮质醇、促肾上腺皮质激素等；（6）心脏：心电图、超声心动图、肌钙蛋白（cTn ）、利钠肽（BNP ）、肌红蛋白（Mb ）或肌酸激酶（CK ）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、D-二聚体；（7）对怀疑脏器已有病变的患者结合临床补充其他附加检查。推荐意见7 : ICI治疗前需完善病史、体格检查、实验室和影像学等检查,对肿瘤病情和基本器官功能进行评估（lb, A）o毒性监测包括ICI治疗中监测和治疗后随访。部分毒性出现时间较晚，甚至在ICI治疗结束后才出现。目前认为，IC
11、I治疗结束后，应至少监测症状1年。建议每次随访时均进行临床症状及不良事件症状的评估，包括体格检查、治疗期间定期复查血常规、生化、心电图、心肌酶谱和监测甲状腺功能、垂体和肾上腺功能、影像学检查等。虽然免疫性心肌炎发生率1 % ,但是致死性irAEs的最主要原因需警惕。81 %免疫性心肌炎发生在用药后3个月内，其中约90%患者出现cTn升高和心电图异常33 o因此ICI每次治疗前除复查心电图外,最初用药的4个月内需监测cTn ,可以考虑联合检测BNP、Mb或CK ,此后在有指征时复查cTn、BNP、Mb或CKO推荐意见8 : ICI治疗中需评估临床症状体征，定期和不定期复查实验室指标和脏器功能评估
12、，复查影像学检查，治疗后进行随访，警惕irAEs ,包括治疗结束后延迟出现的毒性（I b , A）。3. 免疫治疗中HBV的管理:有研究发现,慢性HBV感染患者的HBV特异性CD8+ T细胞PD-1高表达，通过阻断PD-1/PD-L1途径可恢复或改善HBV特异性CD8+ T细胞的抗病毒功能34 o然而，临床实践中发现ICI治疗后有HBV激活风险 35, 36, 37 o既往HCC免疫治疗上市临床研究均要求HBV感染者接受抗病毒治疗，限定基线病毒低载量100U/ml或500 U/ml，研究中无HBV相关肝炎报道4 ,11,12 ,14 ,16 oORIENT-32 研究限定基线 HBV-DNA2
13、 000 U/ml 或 104 拷贝/ml 6 o卡瑞利珠单抗治疗肝癌的II期临床研究（基线HBV-DNA500 U/ml）报道，在180例抗病毒治疗患者中,46例出现HBV-DNA增加，但未导致治疗中断或终止14o推荐意见9 :对于HBV相关性HCC,只要HBV-DNA可检测到，均应抗病毒治疗；对于HBsAg阳性的HCC ,即使HBV-DNA阴性,也应接受核昔（酸）类药物抗病毒治疗。对于病毒载量过高的患者,免疫治疗前应先进行抗病毒治疗降低病毒载量，建议治疗前HBV-DNA5d )可能会影响部分irAEs的转归。为了防止irAEs的反复，激素减量需缓慢进行，一般需4周，有时会持续68周或更长。
14、对于心脏、肺、肝和神经系统毒性，有时来时凶险，则首选高剂量糖皮质激素。对于甲状腺功能减退、糖尿病等一些内分泌毒性，采用替代激素治疗，而不需要糖皮质激素治疗。G2皮肤和内分泌毒性可继续IQ治疗。糖皮质激素治疗无效的情况下可考虑其他免疫抑制剂,包括英夫利西单抗、麦考酚酯、他克莫司及抗胸腺细胞球蛋白等。英夫利西单抗有潜在的肝脏毒性，在免疫性肝毒性患者中不考虑使用。不同类型irAEs的具体管理参考指南,此处不做详细陈述。5. ICI再挑战:因irAEs中断ICI治疗后重启ICI治疗即再挑战其导致irAEs发生率为18%52% 39, 40, 41, 42 ,包括原irAEs复发或出现新的irAEs。文献报道免疫性肝炎、肺炎、结肠炎的患者重启ICI治疗和再挑战使用CTLA-4抑制剂可能irAEs发生率更高39,42 。除少数情况外,G2 irAEs经处理降为G1 ,且泼尼松剂量10mg/d （或等效剂量），可
