多发性骨髓瘤预后评估：现状、挑战与思考

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1、多发性骨髓瘤预后评估:现状.挑战与思考(2020 )摘要多发性骨髓瘤的生物学异质性使患者临床预后存在较大差异，因此根据预后 因素进行危险度分层从而实现个体化治疗相当关键。随着检测技术的不断发 展，相关预后标志物不断更新，从最初的Durie-Salmon分期和国际分期体 系(ISS )到细胞遗传学和荧光原位杂交，并进一步随着基因表达谱和二代测 序、蛋白质组学和糖代谢组学领域的发展逐渐深入。但日新月异的技术和临 床实际应用仍存在一定偏差，双打击”或”三打击骨髓瘤的提出，在识别超 高危患者上有一定优势，相信未来随着更多预后分子标志和用于治疗反应预 测标志物的发现，多发性骨髓瘤的精准预后分层将日益成熟

2、。止又多发性骨髓瘤(multiple myeloma , MM )在生物学及临床上都具有高 度异 质性，患者生存时间存在较大差异，因此亟待根据影响预后的因素进行危险 度分层，实现个体化治疗，有助于提高疗效、减轻治疗相关毒副作用，从而 最终改善患者的长期生存。目前临床实践中，MM的预后分层一直被不断研 究和探索，研究者试图寻求可预测生存的更精准的分子预后标志和用于治疗 反应的预测性标志物1 。2017年中国MM诊治指南提出,MM的预后因素主要可以归为宿主因素、肿 瘤特征和治疗方式及对治疗的反应3大类，任何单一因素并不足以决定 预 后。宿主因素中，年龄、体能状态和老年人身心健康评估(geriatr

3、icassessment, GA )评分可用于预后评估。除了 Durie-Salmon分期(DS分 期)主要反映肿瘤负荷与临床进程以外肾功能异常、髓外病变、循环 浆细 胞量等也是影响预后的重要因素2 。国际预后分期从国际分期体系(international staging system, ISS )进一步演化成修订后的 ISS (R-ISS ), 将遗传学异常作为主要参数纳入到目前国内已广泛接受的评估 系统。此外， 在业内颇有影响力的Mayo骨髓瘤分层及风险调整治疗(Mayo stratification of myeloma and risk-adapted therapy , mSMART

4、 庐层系统，也逐渐得到 关注并开始指导基于危险度分层的治疗。众所周知，基因突变、克隆演变和染色体拷贝数异常等细胞遗传学事件是影 响MM发生和耐药的关键因素3。遗传学异常的检测技术多样4,主 要包括染色体核型分析、荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization f FISH 基因表达谱(gene expression profiling ,GEP 二代测序(nextgeneration sequencing , NGS )和微阵列比较基因组 杂交等。全外显子测 序(whole exo me sequencing , WES 全基因仑组 测序(whole gen

5、ome sequencing , WGS)、转录组测序(RNA sequencing , RNAseq )以及单细 胞测序技术将有助于在分子水平更好地解读MM发病的机制,可用于微小残 留病的检测，并加入到预后分层体系中，为靶向药物的筛选和临床治疗提供 指导。美国阿肯色大学Shaughnessy等5利用GEP70基因模型新诊断骨髓瘤 患者CD138阳性浆细胞GEP70基因模型评分(包括51个上调的基因和19 个下调的基因，其中30%位于1号染色体)，预测大多数患者的无进展 生存 期(progression-free survival , PFS ),发现 PFS 与 ISS 分期、细胞 遗传 学

6、异常、血清32微球蛋白、乳酸脱氢酶和C反应蛋白水平密切相关，认为 可以作为独立于ISS分期和高风险易位的重要预后因素。Kumar等 的研 究进一步显示，GEP70模型评估高危骨髓瘤患者的中位总生存期(overall survival , OS )仅为19个月。此后,GEP被广泛研究并开始用 于评估MM 危险度。IFM小组进一步关注细胞周期调控途径中的特定基因，建立了包 含15个基因的预后评估模型，用于预测接受大剂量化疗的新诊断MM患者 的生存率，该模型具有与最初70个基因相同的预测能力，相关过表达基因 涉及细胞周期调控 DNA复制 DNA修复有丝分裂等 过程,IFM15基因 模型在风险分层方面

7、优于ISS 7，并且比FISH更具区 分性。在IFM15 基因模型之后，MRC Myeloma IX研究也针对新诊断的骨髓瘤患者，提出 用于预后评估的基因模型8。此夕卜，GEP评估的增殖指数(GPI)被发 现是不良的预后因素9。与GPI较低的患者相比，新诊断 的GPI较高 MM患者的无事件生存期更短。而EMC-92是继GEP70 IFM15基因模 型之后被提出的基于基因表达特征的92个基因预后分层模 型，Kuiper等 10利用HOVON65/GMMG-HD4试验中新诊断的MM患者与TT2、TT3 MRC IX和APEX试验中的患者进行验证，开发了 EMC-92。EMC- 92 在整个验证中能

8、够发现高危人群，包括适合移植和不适合移植、新诊断 和复发的患者。ISS和EMC-92的组合可以更好地预测整体生存。另外，有 学者从新诊断或复发/难治性MM患者中发现了一组预测免疫调节剂反应的 14个基因标志(IMiD-14) 11 , IMiD-14得分高的患者，PFS明显缩短。 Terragna等12确定了一组8个基因的GEP ,以预测患者对沙利度胺/地 塞米松方案的反应，结果显示在沙利度胺/地塞米松治疗有效的患者中这些 基因表达下调，该结果在所分析的71 %病例中得到了验证。GEP还可用于药物基因组分析以进行个体化治疗。尽管目前已有研究证实GEP在预后评 估中的作用，但GEP作为预后和预测

9、指标在 临床中尚未得到广泛应用，主 要是由于其在体外的可用性研究尚有限。目前这方面的挑战在于，如何将多 种预后指标整合成一种风险分层工具用于临床实践。NGS为探索突变基因及其在MM中的预后和预测作用提供了强大平台。尽管NGS能够快速识别整个骨髓瘤基因组突变，使其成为临床实践中指导 治疗的强大工具，但它存在费用高费时数据庞大等挑战。此外，蛋白质 组学和糖代谢组学相关的预后因素尚在研究中13。蛋白质组学分析是发 现癌症生物标志物最晋遍应用的策略之一。蛋白质的可变性和多样性导致其 研究技术复杂，蛋白质组学方法在临床实践中面临的主要挑战是仪器的稳定 性和重复性，以及各项检测技术的局限性。与意义未明的单

10、克隆丙种球蛋白 病(monoclonal gammopathy of undetermined significance , MGUS )或 正常人群相比，MM患者蛋白质水平的生物学变异性以及影响蛋白质组学 的因素众多。蛋白质组学和样品制备技术的最新进展使得对许多低丰度蛋白 质/肽进行深入分析成为可能，从而为MM提供了大量潜在的具有临床价值 的预测预后和治疗反应的生物标志物。生物标志物的组合比单一标志物更为 敏感和特异。虽然很多中心开始将测序技术应用于临床检测，但在国内仍不普遍。目前，临 床上比较常用的遗传学异常检测技术仍为常规染色体核型分析和FISH检测， 但两者有一定局限性，存在阳性检出率

11、偏低阳性阈值混乱、临床价值不明 确等一系列问题，需要进行规范。MM是一种异质性疾病，核型分析和FISH不能全面反映MM分子学特性，因此目前尚不能用FISH的结果来定义全面、 一致的危险度分层体系。近年，有研究者提出一组同时具有二种或三种高危细胞遗传学异常和/或高 危基因突变的MM患者，多重打击骨髓瘤的概念被逐渐认识，此类患者比 其他高危患者预后更差，属超高危患者。2018年Shah等14发表了 MRC Myeloma IX和MRC Myeloma XI两个临床试验数据的Meta分析 结果， 提出双打击/三打击骨髓瘤的定义，包含以下任意2个或3个异常：t(4;14 t(14;16 t ( 14;

12、20); 1q21 获得(1q21 gain)”(指有 3 个拷贝)；17p缺失。 同年，美国梅奥诊所也更新了 mSMART预后分层系统,提出其双打击和三 打击骨髓瘤的概念，指具有下列任意2个或3个异常:t(4 ; 14)、t(14 ; 16)、 t (14 ; 20)、17p 缺失、TP53 突变和”1(获得(Iqgain ) 15。2019 年 Walker等口 6发表的骨髓瘤基因组项目(myeloma genome project ,MGP 症义双打击骨髓瘤为：双等位TP53失活；或ISS分期DI期和CKS1 B扩 增。CKS1B基因位于1q21 ,其拷贝数与1q21拷贝数呈正相关。MG

13、P定 义”CKS1B扩增”为M个拷贝。以上概念的提出有助于发现真正高危的MM 患者并指导临床实践。虽然新药极大地改善了 MM患者预后，但高危尤其是超高危患者的预后仍 不乐观，需及早发现并制定相应治疗措施以延长患者生存期。在上文中一些 预后评估检测技术在国内临床实践中尚未普遍应用的背景下，双打击/三打 击骨髓瘤概念的提出在识别超高危患者方面有一定优势，其检测借助FISH 和TP53基因测序技术，相对简便。当前FISH检测1q21染色体已在临床 普遍开展，但尚未常规描述1q21扩增拷贝数变化，需加强这方面的工作; 而TP53基因测序也应当纳入常规检测项目。目前尚无纳入多重打击骨髓瘤 患者的前瞻性临

14、床试验结果来指导这些超高危MM的治疗，今后应在临床试 验设计中对此类患者进行分层治疗，包括新药、联合靶向治疗、自体干细胞 移植和嵌合抗原受体 T 细胞(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T )治 疗等,探索最优治疗策略。综上所述，以危险度分层为基础的治疗模式近年来逐渐发展，为改善患者的 预后提供了更加适用的治疗策略。但个性化MM治疗仍需要进一步研究和 验证GEP分析和NGS已成为危险度分层和治疗反应预测的最前沿技术。 同样，蛋白质组学和糖代谢组学为发现潜在的生物标志物提供了平台，以监 测疾病治疗反应和预测药物耐药性。相信未来随着更多预后分子标志和用于 治疗反应的预测性标志物的发现,MM的精准预后分层 将日益成熟。