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1、A 注射液灭菌工艺验证方案起草人起草日期车间主任会审日期技术服务部会审日期QC部门会审日期QA部门会审日期质量保证部会审日期验证领导小组 组长批准日期公司名称目录1. 概述2. 验证目的3. 验证依据4. 支持文件5. 验证小组成员及职责6. 生物指示剂验证试验方法7. 验证合格标准7.1A 注射液生产全过程部分微生物污染监控措施7.2 灭菌釜技术要求7.3 湿热灭菌工艺的生物学验证技术要求7.3.1 沸腾试验阴性7.3.2 沸腾试验阳性8湿热灭菌验证操作步骤8.1 XPSMB 型旋转水浴式灭菌釜确认8.1.1 概述8.1.2 运行确认8.1.3 空载热分布8.1.4 满载热分布8.1.5 热
2、穿透试验8.1.6 升温速率试验8.2 生物指示剂验证（挑战性试验）9. 取样计划及样品编号10. 验证结果、分析及评价10.1 A 注射液工艺优化、偏差处理及整改措施汇总10.2 A 注射液灭菌前药液微生物限度警戒线及行动线的确认11. 验证培训12. 验证合格证书13. 附件附件1A注射液无菌保证与国际GMP差距附件 2 生物指示剂制备方法附件 3 A 注射液灭菌工艺验证预试验取样计划（系列）附件4 A 注射液灭菌前不同工艺环节的药液生物负荷及沸腾试验调查总结附件5 A 注射液湿热灭菌工艺验证待确认修改的相关 SOP 目录附件6 A 注射液湿热灭菌工艺验证待建立相关 SOP 目录14. 附
3、录：附录 1 A 注射液射液灭菌前药液生物负荷及无菌保证值汇总表附录 2 灭菌釜运行测试记录附录 3 空载热分布汇总记录附录 4 满载热分布汇总记录附录5 升温速率试验记录附录6 A 注射液灭菌工艺微生物学验证记录附录7 A 注射液灭菌工艺验证取样计划及项目编号附录8 A 注射液灭菌工艺验证取样记录附录 9 偏差处理记录附录10 验证培训记录附录11 验证合格证书1概述：中国药典（05版）要求无菌制剂必须满足SALW10-6无菌保证水平可用公 式 （F0- D XlgN ） /D6 表示，见 C-P216, 3-14。A 注射液采用污 121C0污 121C湿热终端灭菌，其灭菌程序参数设定为1
4、16C, 30min （经计算所得F0 = 9.48, 实测F0值在10-14之间，2009年灭菌釜验证数据），属于残存概率灭菌范围（8 WF0V12）。其最终产品的无菌质量取决于灭菌前产品中生物负荷、抱子耐热性 及灭菌工艺的杀灭效果，所以产品应采用控制灭菌前药液的含菌量（生物负荷） 的灭菌工艺。灭菌制剂的无菌保证水平（SAL, sterility assurance level）是指灭菌后 制剂中微生物的残存概率。任何灭菌工艺均应当能使产品中的污染菌含量下降至 一个菌后，再下降6个对数单位，才能保证产品经过灭菌后其中非无菌品概率不 超过1/百万（即SAL W10-6）。由于无菌检查的局限性，
5、灭菌后含有残活微生物的样品往往难以被抽检到。 因此，灭菌制剂的无菌保证不能仅仅依赖于最终产品的无菌检查结果，而必须依 靠生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理。对比国际GMP，A注射液无菌保证存在缺陷及整改措施、整改计划如A注射 液无菌保证与国际GMP差距（附件1）所示。本次验证克服A注射液以往的灭菌工艺验证，尚未能够提供产品满足SALW 10-6无菌保证水平的证据的缺陷。为确保每批产品无菌保证水平达到药典要求， 解除潜在的产品质量安全风险、确保临床安全用药，特设计重新进行A注射液灭 菌工艺验证。通过灭菌工艺验证寻找影响微生物污染的关键质量控制点，采取合 理、科学的纠偏措施，达到灭菌工
6、艺能够稳定控制灭菌前药液的含菌量（生物负 荷）的效果，将各种纠偏措施形成书面SOP并在正常生产时实施操作，使灭菌前 药液生物负荷值处于控制水平线以下，为证实确保成品SAL 10-6提供验证证 据。作为本次湿热灭菌验证的预试验：（1）已设计与生产同步进行了 A注射液灭菌前药液含菌量等检测方法学确认， 详见A注射液灭菌前药液含菌量等检测方法学确认报告。（2）已设计与生产同步进行了预试验A注射液灭菌前不同工艺环节药液生物 负荷及沸腾试验调查（附件3）,按照A注射液灭菌工艺验证预试验取样计划（系列，附件4）进行取样检测；调查结果详见A注射液灭菌前不同阶段的药 液生物负荷及沸腾试验调查总结（附件5）。（
7、3）已设计与生产同步进行了小容量注射液车间HVAC系统再验证，重点： 增加对洁净区关键区域如配制、灌装、百级层流罩下的动态监控（浮游菌、沉降 菌、悬浮粒子），确认车间洁净区生产环境动态变化下对灭菌前药液生物负荷的 影响规律。已将欧盟 GMP 无菌制剂生产要求的洁净区 “动态”验证技术要求写 入该验证方案。（4）已设计与生产同步进行了洁净氮气系统再验证，重点：确认灌装直接接 触药液的洁净惰性气体的洁净度符合要求；监控灌装前后（最差状况）的洁净惰 性气体微生物负荷。因此，本次验证区分为三部分：第一部分：确认现有硬件条件下， A 注射液灭菌前不同阶段的药液生物负荷及沸 腾试验的规律，分析、确认关键质
8、量控制点，在不影响产品其他质量指标的前提 下，进行硬件或者工艺参数或者人员操作方法的缺陷分析、改造及纠偏，并确认 和评价其纠偏措施的整改效果，以使产品灭菌前药液生物负荷实现稳定可控。 第二部分：对灭菌釜性能进行再确认（一年一次，由制造商进行）。第三部分：对A注射液进行湿热灭菌工艺微生物学验证，包括： 选择适宜的生物指示剂进行挑战性试验。建立、确认产品无菌保证的相关企业内部控制标准（如灭菌前药液生物负荷 警戒标准、纠偏标准，沸腾试验等），并通过验证形成日常监控的 SOP。发现污染菌耐热性大于生物指示剂时，分离污染菌孢子，制备浓度适宜的生 物指示剂，再次重复进行验证。2. 验证目的2.1 确认灭菌
9、釜性能是否仍然符合技术要求和工艺目标。2.2 选择适宜的生物指示剂，在灭菌釜各冷点进行最差状况的挑战性试验。2.3 对预试验监测结果进行关键质量控制点的分析，确认适宜的纠偏整改措施， 优化工艺条件、加强过程控制。2.4 确认在现有灭菌工艺条件下，有关产品无菌保证的相关企业内部控制标准（如灭菌前药液生物负荷警戒标准、纠偏标准，沸腾试验等），形成SOP，进行 日常监控。2.5 确认原辅料质量标准、洁净区环境、工艺用水等的微生物监控计划（检测频 率及限度值）能否符合产品无菌保证和质量属性，确认设备清洁程序、维修保养 程序、灭菌操作工序等是否需要修订。3. 验证依据及参考资料： ：现代医药工业微生物实
10、验室质量管理与验证技术，潘友文， 2004 年4. 支持文件：X.PSM.B540 型旋转式水浴灭菌器操作程序文件受控号X.PSM.B540 型旋转水浴灭菌釜维修保养程序文件受控号A 注射液半成品检验操作程序文件受控号A 注射液检验操作程序文件受控号 无菌检查法检验操作程序文件受控号 微生物限度检查法检验操作程序文件受控号 取样管理规程文件受控号灭菌釜性能再确认报告（当年度）待验证修订/确认的GMP文件见附件5, A注射液湿热灭菌工艺验证待修改相 关程序目录 （如配制灌注系统清洗、消毒程序，洁净区环境监控管理规程， 灭菌釜冷却水质量标准等）A 注射液灭菌前药液含菌量检查方法等确认报告 为本次验
11、证制定的程序文件目录：序号文件名称文件受控号类别1AP120CAUX酵母菌鉴定程序检验程序2AP120E鉴定规程检验程序3AP120NE鉴定程序检验程序4AP150CH鉴定程序检验程序5AP120A厌氧菌鉴别程序检验程序6APICoryne棒状杆菌鉴定程序检验程序7芽抱杆菌鉴定程序检验程序8动力试验操作程序检验程序9细菌鞭毛染色操作程序检验程序10革兰氏染色操作程序检验程序11芽抱染色操作程序检验程序12A注射液灭菌前药液微生物限度检查及污染菌 的耐热性检查操作程序检验程序13生物指示剂抱子数量和纯度的测定方法操作程 序检验程序14生物指示剂-生抱梭菌抱子液的制备程序检验程序15实验室菌种制备
12、及长期保藏程序检验程序16过氧化氢酶试验操作程序检验程序17细胞色素氧化酶试验操作程序检验程序18氧化和发酵试验操作程序检验程序19浮游菌测试操作程序操作程序20注射液灭菌前药液生物负荷监控标准及无菌保 证值判定规程管理规程5.验证小组成员及职责：验证小组成员部门职务职责备注QA负责方案的起 草及方案的组 织实施QC负责灭菌前药 液含菌量的监 测及生物指示 剂的制备车间负责车间环境 监测车间负责车间相关 操作程序的起 草和修订，配 合小组完成验 证车间组织参与验证 方案的实施质保部对验证进行指 导副总对灭菌工艺验 证方案的设计 及总结的起草 进行全程指导6. 生物指示剂验证试验方法6.1 生物
13、指示剂的选择：由于A注射液灭菌程序为116CX30min,属于残存概率灭菌范围（8WF0V 12），在湿热灭菌工艺验证预实验沸腾试验阴性的前提下，拟使用市售标准生物 指示剂。生物指示剂应具备孢子稳定、耐热性强于被灭菌物品中常见的污染菌、系非 致病菌、易于培养等特征。本次验证用标准生物指示剂（BI）参数：菌种：嗜热脂肪杆菌 ATCC7953。D : 1.7,标准生物指示剂在121C时下降一个对数单位所需要的时间，分钟。B浓度：103cfu/支。批号：。有效期：一年。供应商：上海鸿雍生物科技有限公司。F 值：F 8。00存活时间：121C饱和蒸气下存活时间不少于3.9分钟。死亡时间：121C饱和蒸
14、气下死亡时间不少于19分钟。 标定结果：在药液 D 值为 0.9。6.2 生物指示剂的使用方法：应将挑战菌接种到药液，接种BI后的安甑灭封后（F0值8WX12）放置冷点处 （不少于20个），经最低灭菌程序后，应无菌检测全部呈阴性，详见A注射液灭 菌工艺微生物学验证记录。7. 验证合格标准7.1A注射液生产全过程部分微生物污染监控措施：A注射液湿热灭菌生产全过程部分微生物污染监控措施如表1所示：表1：一序号分类监控项目微生物限度监控频次标准出处1原辅物 料AW100CFU/ml入厂检验WIOOCFU/ml入厂检验WIOCFU/g入厂检验WIOOCFU/ml入厂检验2工艺介 质纯化水WIOOCFU/ml见工艺用水管 理规程文件受 控号注射用水WlOCFU/lOOml灭菌釜冷却 水WIOOCFU/ml惰性气体1CFU/m3见洁净惰性气体 质量标准药品生产验证指 南（2003版）3洁净区 环境沉降菌A 级：V1CFU/4 小时C
