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1、糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2018年修订版）吸入型糖皮质激素（ICS）是治疗气道急、慢性炎症的常用药物。临床儿 科杂志编辑部组织儿科呼吸领域专家对糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用 的专家共识（2014年修订版）进行了再次修订，用以指导广大儿科医务工作 者和家庭正确选择和使用雾化吸入糖皮质激素，从而规范和完善糖皮质激素雾化 吸入疗法在儿科临床的应用。以下为2018年修订版共识中关于支气管哮喘糖皮质激素雾化吸入疗法的相 关内容。一、糖皮质激素雾化吸入疗法概述1、基本概念吸入疗法是目前哮喘治疗中首选的给药方法。采用吸入疗法时，药物以气溶胶的形式输出，随呼吸气流进入体内。由于气溶胶具
2、有很大的接触面，有利于药物与气道表面黏膜上皮细胞接触而发挥药效。其中，直径1 5卩的药雾微粒最为适宜，5叩 的微粒，贝U绝大多数被截留在口咽部，最终经吞咽进 入体内；而的微粒虽能达到下呼吸道，但在潮气呼吸时，90%药雾微粒又可随呼气而排出体外。吸入药雾微粒的形态也影响药物在气道内的分布。雾化吸入ICS主要用于气道炎症性疾病的治疗，可有效改善病情，既可作为医院内缓解急性期发作的合并治疗手段， 也适用于家庭的长期控制治疗。目前 国内有三种用于儿童雾化吸入的 ICS混悬液，包括布地奈德（BUD）、二丙酸倍氯米松（BDP和丙酸氟替卡松（FP）。布地奈德是世界卫生组织 （WHO儿 童基药目录 （适用于1
3、2岁以下儿童）中唯一推荐的抗哮喘ICS ;是唯一被 美国食品药品管理局（FDA定为妊娠安全分级为B类的糖皮质激素（包括鼻用和吸入制剂），也是目前批准的唯一可用于w 4岁儿童的雾化ICS。丙酸氟 替卡松目前仅适用于416岁儿童轻度至中度哮喘急性发作的治疗。ICS经吸入装置后，大部分停留于口咽部，仅有小部分沉积于肺内。沉积在口咽部的药物经吞咽进入胃肠道从而被吸收，经肝脏首过代谢后进入血循环。 吸入肺部的药物沉积在各级支气管而发挥其局部抗炎作用，其中直径 2卩m 的药物颗粒可进入终末肺组织， 透过气液屏障直接吸收进入血循环。故 ICS 潜 在的全身不良反应取决于由消化道及肺组织吸收入血的药物总量。不
4、同的 ICS 具有不同的分子结构及药代动力学 （pharmacokinetics ， PK） 和药效动力学（pharmacodynamics , PD 特点。 影响ICS的PK和PD因素主 要包括受体亲和力、 生物利用度、 肺部滞留时间、 半衰期、 清除率、 颗粒 大小等 ICS 本身的特性，吸入装置以及在肺内的沉积等因素。 由于不同年龄患 儿的生理解剖特点和吸药方式不同，其吸入体内的ICS的PK和PD也有所不同。 一般而言，儿童年龄越小潮气量和吸气流速越低，肺部沉积的绝对药量也 越少；同时，儿童对 ICS 的清除率也高于成人。 研究表明，儿童和成人吸入相 同剂量的 ICS 后，两者的药时曲线
5、下面积相似，因此一般无需按公斤体质量计 算用量。不同 ICS 的肝脏首过代谢率不同， 丙酸氟替卡松、 布地奈德和二丙酸倍 氯米松的首过代谢率分别为 99 %、90 %和 60 % 70 %。 对于肝脏首过代谢率 较低的 ICS 如二丙酸倍氯米松，药物口咽部沉积量是其潜在全身性不良反应的 决定因素；而对于肝脏首过代谢率高的 ICS 如丙酸氟替卡松和布地奈德，其全 身性不良反应取决于经过终末肺组织进入血循环的 ICS 量。糖皮质激素受体广泛地分布于肺组织， 在气道上皮细胞和支气管血管细胞均 有丰富的激素受体。 ICS 与肺部受体结合产生有益效应， 而与肺外受体结合则 产生有害效应。 通常采用引起等
6、效反应的相对剂量 （或浓度） 评价受体亲和力 不同的 ICS 。 气道缩血管实验显示， 在健康受试者中，引起等效缩血管作用 的强度为：丙酸氟替卡松 布地奈德 二丙酸倍氯米松 ；而在哮喘患者中，则 为布地奈德 丙酸氟替卡松 二丙酸倍氯米松， 表明布地奈德有更强的抗炎作用 和肺组织靶向性。药物的亲脂性和脂质结合能力是影响 ICS 通过肺组织及肺内滞留时间的两 个特殊的PK参数。高亲脂性的ICS能够有效地穿过靶细胞膜，与胞浆内受体 结合。但是，亲脂性过大，不利于 ICS 在水 / 脂相间的组织转运，使得药物平 均吸收时间延长。因此要求ICS既有适度脂溶性又有适当水溶性。 布地奈德在保 留较高亲脂性的
7、同时，具有高亲水性， 更易透过气道黏液层，发挥快速抗炎作 用。 部分 ICS 的 C21 位羟基，如布地奈德可与肺组织中的脂肪酸发生可逆性的 酯化反应。具有酯化作用的ICS肺内滞留时间延长，不但产生持久的肺部抗炎 作用，而且还增强了 ICS的肺部/系统作用比值，使抗炎效果更具肺部特异性。ICS主要在肝脏清除，清除率高的ICS其系统性风险发生率相对亦低。布 地奈德和丙酸氟替卡松的清除率分别是 84 L/h和66 L/h。二丙酸倍氯米松及其 活性代谢物17 -单丙酸倍氯米松 （17 -BMP ）的清除率分别是150 L/h和120 L/h，高于肝脏的血流量，表明存在肝外活化与代谢。药物的半衰期依赖
8、于药物的清除率，也与分布容积和机体器官（肝、肾）的消除功能有关。就安全性而言，半衰期长的药物在体循环中的滞留时间也长，潜在的风险也大。高分布容积的ICS，肺内的清除减慢，有利于ICS在肺内发挥其药理作用。 但从安全性方面看， 高容积分布的ICS从体内清除的速度也慢，有可能产生更 强的全身性作用。 丙酸氟替卡松是高亲脂性ICS，其表观分布容积大、半衰期 长，在相同剂量和相同吸入装置条件下其全身性不良反应的潜在危险较布地奈德 和二丙酸倍氯米松大。表1常用g的理化、PK及PD特点比较项目二丙酸倍氯米松/布地17-单丙酸倍氯米松耳奈德替卡松受体亲和力40/1 3459401 800亲脂性4.403.2
9、44.20亲水性pgmL 1OJ3160.14蛋白结合878890生物利用度口服13/2611120/362826清除率/Lh1150/120K469分布容枳儿20/42428()31K淸除半衰期/h0.5/2.72.87.8注：I）亲水性决定透过气追黏液层的速度故仅比较原药分子，未涉及代谢产物*2）二丙酸倍氯米松的活性代谢物2、安全性雾化吸入ICS的不良反应发生率低， 安全性好。不良反应的发生与药物的 PK/PD吸入装置及患儿的依从性等因素有关。 个别患儿使用不当可出现口腔 真菌感染，通过吸药后漱口或暂时停药 （1 2 d）和局部抗真菌治疗即可缓解。其他还有声音嘶哑等， 但停药后可自行消失。
10、 吸药后清水漱口也可减少局部 不良反应的发生。 ICS 的剂量因病情需要可以增加 （ 尤其是急性期的治疗） ， 但即使增加数倍，相对于全身糖皮质激素的应用量而言也是小而安全的， 在病 情缓解后， 推荐以中、 小剂量维持治疗。 长期雾化吸入 ICS 时，应及时调整 药物至最小有效维持剂量以进一步提高安全性，减少全身不良反应。 2017 GINA 指出，长期低剂量ICS对儿童生长发育和骨骼代谢无显著影响。研究表明，与安慰剂相比， ICS 长期维持治疗所致全身不良反应 （ 生长迟缓、 肾上腺抑制、 白内障、骨密度下降和骨折）的风险未见升高，即使采用ICS治疗711年后，哮喘儿童仍可达到正常的成人身高
11、。3、注意事项雾化吸入过程中要防止药物进入眼睛， 使用面罩吸药时， 在吸药前不能涂抹 油性面膏， 吸药后立即清洗脸部，以减少经皮肤吸收的药量。此外，在采用射 流雾化时， 应尽可能使用口器吸入 （年幼者应使用面罩吸入器） ， 如使用面罩 则以密闭式面罩优于开放式面罩， 远离面部的开放式面罩会减少吸入肺内的药雾 微粒量。 呼吸节律对吸入药雾微粒量亦有影响， 儿童哭吵时吸气短促， 药雾微 粒主要以惯性运动方式留存在口咽部， 而且烦躁不安也使面罩不易固定， 因此 最好在安静状态下吸入。二、糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科呼吸系统疾病中的应用1 支气管哮喘支气管哮喘 （以下简称哮喘）是以慢性气道炎症和气道高
12、反应性为特征的 异质性疾病。临床表现为反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状，常在夜间 及凌晨发作或加重，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解， 同时伴有可逆性呼 气气流受限。 支气管哮喘的治疗分为急性发作期的快速缓解治疗和非急性发作期 的长期控制治疗。急性发作期的快速缓解治疗 哮喘急性发作可危及生命。 哮喘急性发作的治疗取决于患儿病情的严重程度 以及对治疗的反应。哮喘急性发作时，必须尽快缓解气流受限，首选吸入速效B 2受体激动剂（B 2RA，同时可使用ICS缓解气道炎症。早期应用大剂量ICS不 仅有助于哮喘急性发作的缓解，同时有助于防止进行性加重。在非危及生命的哮喘急性发作时， 速效支气管舒张剂
13、与高剂量 ICS 雾化吸入 联用可作为急性发作起始治疗选择， 能替代或部分替代全身糖皮质激素以减少不 良反应。如起始治疗后症状未得到明显缓解或病情加重危及生命， 应尽早应用全 身糖皮质激素治疗。哮喘急性发作时，气道炎症加剧的同时肺功能明显恶化，需至少 10 天左右 才能初步恢复；少数患儿经急诊治疗 7 天后症状仍有反复，建议急性期治疗的 总疗程需至少维持 710 天。急性发作期治疗中， 应密切观察并连续评估治疗反应， 及时根据患儿的病情 变化调整用药， 必要时及时加用全身激素和其他缓解类治疗用药 （包括硫酸镁以 及茶碱类药物）或辅助通气。雾化吸入布地奈德混悬液治疗哮喘急性发作的剂量和疗程有明显
14、呼吸困难和血氧饱和度 92%的急性发作期患儿， 首先应及时吸氧或以 氧气作为驱动力做雾化吸入治疗。轻中度哮喘急性发作时，在吸入速效B 2RA的基础上联用雾化吸入高剂量布 地奈德混悬液（1 mg/次）作为起始治疗，2次/d，或必要时可46h重复给药1 次，根据病情恢复情况酌情延长给药间隔时间，维持 710 天。对于部分中度急性发作患儿起始治疗后反应不佳者和重度哮喘急性发作 ，在 第 12 小时起始治疗中， 在吸入速效支气管舒张剂同时联用高剂量雾化吸入布地 奈德（ 1 mg/ 次，每 30 分钟雾化吸入 1 次，连用 3 次）能显著减少住院治疗 率和口服激素的使用，并有效改善肺功能。对于危及生命的
15、重度哮喘急性发作 ，在使用速效支气管舒张剂和全身用糖皮 质激素的初始治疗基础上，联合高剂量雾化吸入布地奈德（1 mg/次，2次/d）， 可缩短患儿的住院时间， 若患儿喘息状态持续， 可适当缩短雾化给药的间隔时间 并增加频次（表 2）。翘魏收入魏奈覷點紳黠談雛締緞疗理哑做雛中逋戢作報忧重難馳臥力RA跆觥奈朗嗯初齡删靴臥埶支世飜若为严戟低或近期口赠嫌激M朋灿可碾仁h藪綃阮剂联合布地魏I m藏戟礪氯謡予戯支黯務榊全身删硏3Min月勰临歸赭1哪用厭蹴議同时尽早联舒縣灯加館山蹶詁灿每燻化箭融鋤鱷魅麴歸疗融,躺般飢瞒載伽整瞒5若患鵬翱裁気硼 觴化韶Bffl并ttM帕帥駅馳臥斷歸驴10天非急性发作期的长期控制治疗哮喘管理是一个长期、持续、规范、个体化的过程。哮喘长期管理不仅包括 哮喘症状的控制、维持正常活动能力，同时需要尽可能减少或避免未来风险的发 生，包括预防哮喘急性发作、不可逆肺功能损害及药物相关不良反应。儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）指出：哮喘控制治疗应尽早开始，这对 于取得最佳疗效至关重要。国外研究显示，哮喘急性发作缓解出院时常规处方 ICS长期控制治疗较传统方案 （门诊复诊时再开始长期ICS治疗）可降低出院
