副肿瘤性和自身免疫性脑炎

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1、副肿瘤性和自身免疫性脑炎引言一神经系统副肿瘤综合征是与系统性癌症有关 的一组异质性神经系统疾病，并由除转移瘤、代谢和营养缺 陷、感染、凝血病或癌症治疗副作用之外的机制引起。这些 综合征可能影响从大脑皮层至神经肌肉接合处的神经系统 和肌肉的任何部分，损害一个或多个区域。边缘性脑炎(limbic encephalitis, LE)是指局限于边缘系统结构的一个炎性过程， 引起认知损害伴随知觉障碍、心境改变和睡眠障碍。但是， 病理学和临床及放射学的异常发现常常不局限于此。副肿瘤 性和非副肿瘤性脑炎有许多共同的临床特点，也有一些明显 不同的特点。疗效可能显著，但也高度可变。本专题将讨论 副肿瘤性和自身免

2、疫性脑炎。副肿瘤综合征的概述和其他副 肿瘤疾病将单独讨论。(参见“神经系统副肿瘤综合征概述” 和“累及周围神经及肌肉的副癌综合征”和“累及脊髓和后 根神经节的副肿瘤综合征”和“副肿瘤性小脑变性”和“眼 阵挛-肌阵挛-共济失调”)临床和病理学概述一副肿瘤性脑 脊髓炎以神经系统数个区域受累为特点，包括颞叶-边缘叶区 域、脑干、小脑、脊髓、后根神经节和自主神经系统1,2。 病变的分布和症状不同。病理学检查通常提示血管周围和间 质中T淋巴细胞炎性浸润、神经胶质增生、噬神经细胞结节 和神经元丢失。除T细胞浸润外，B细胞优先聚集在血管周 围，且可能与浆细胞浸润有关3,4。这些发现常常比症状提 示的更广泛且

3、可能涉及中枢神经系统、后根神经节或自主神 经元的任何区域。大多数副肿瘤性脑脊髓炎患者有抗Hu-抗 体也叫做抗神经元核抗体（antineuronal nuclear antibodies, ANNA-1）（表 1）1,5,6。这些抗体针对神经元特异性RNA结 合核蛋白（图片1），且与副肿瘤性感觉神经元病和脑脊髓炎 有关1,5,7。靶抗原表达高度局限于神经系统和肿瘤2。实 际上，所有癌症类型都可导致副肿瘤性脑脊髓炎或其变异型 （LE、脑干脑炎、脊髓炎）1,2。但是，约75%的患者其基础 肿瘤是小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）。这在纳入超 过500例患者的4项大

4、型病例系列研究中得到了证实 1,5,6,8。由于这种肿瘤体积小，所以肿瘤通常在出现神经系 统综合征时尚未诊断，且可能难以证实。这与大多数 SCLC（超过60%）在诊断时已广泛转移的事实形成了鲜明对 比。（参见“肺小细胞癌的病理生理学及分期”）脊髓炎一副 肿瘤性脊髓炎是作为脑脊髓炎的一部分发生，通常伴SCLC 出现。这些患者常常出现感觉神经元病（即，后根神经节受 累），且在他们的血清和脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中有 抗-Hu抗体1,2。也有关于运动神经元综合征的描述。（参 见“累及脊髓和后根神经节的副肿瘤综合征”）边缘叶脑炎一 副肿瘤性和自身免疫性LE以急性或亚急

5、性心境和行为改 变、短期记忆问题、复杂-部分性癫痫发作和认知功能障碍为 特点9-11。也可能发生下丘脑功能障碍，表现为过热、嗜 睡和内分泌异常。约2/3的LE患者发生神经系统多灶性受 累（如脑脊髓炎）。症状常常在数日至数周期间进展；但也有 进展更为缓慢（为期数月）的表现9。虽然大多数病例系列是 成人患者，但也有报道年龄小于1岁的LE儿童11,12。脑 电图发现包括局灶性或泛发性缓慢活动和/或癫痫样活动，这 种活动在颞叶区域最大10。磁共振成像（magnatic resonance imaging, MRI）可显示内侧颞叶的高信号和/或对比增强区域。正电子发射断层扫描术（Positron emi

6、ssion tomography, PET） 可显示内侧颞叶的高代谢13。与副肿瘤性LE有关的最常见 的肿瘤是肺癌（通常是SCLC）、精原细胞瘤和其他睾丸肿瘤、 胸腺瘤、乳腺癌和霍奇金淋巴瘤。神经病学症状通常在肿瘤 发现的数周或数月之前出现。相关自身抗体的类型随肿瘤类 型的不同而不同（表1）。大多数SCLC患者的血清和脑脊液 中有抗-Hu或CV2/CRMP5抗体，且他们更可能出现副肿瘤 性脑脊髓炎的其他表现10,14。脑干脑炎一副肿瘤性脑干 功能障碍常常在其他副肿瘤综合征的病程中发生，例如LE、 小脑变性或多灶性脑脊髓炎1。但是在一些患者中，神经系 统的症状和病理表现（如血管周围和间质浸润、神

7、经胶质增生 和神经元丢失）仅出现于脑干（图片2）2。菱脑炎这个术语有 时用于表示影响脑干的炎症疾病15。这些患者可能出现局 限于脑桥和/或延髓的大范围症状，包括核上性、核间性和核 性眼外运动缺陷、斜视眼阵挛、眼球震颤、吞咽困难、构音 困难、感音神经性耳聋、三叉神经感觉缺失、中枢性通气不 足和眩晕1,16,17。已发现许多不同的潜在肿瘤。在副肿瘤 性脑脊髓炎中发现的任何抗体都可与主要的脑干功能障碍 有关（表1）。SCLC患者通常有抗-Hu抗体1,17，而大多数 睾丸癌患者有抗-Ma2抗体18。抗-Hu脑干脑炎也被描述为 与乳腺癌、肾上腺样瘤和前列腺腺癌关联；在罕见情况下， 抗-Hu脑干脑炎见于无

8、癌症患者中17。特异性抗体相关综 合征细胞内抗原的抗体抗-Hu脑脊髓炎一抗-Hu（也被称作 ANNA-1）副肿瘤综合征通常是多灶性的，影响颞叶、脑干、 小脑、背神经根和/或自主神经系统1,5,8,9。在许多患者中， 症状从后根神经节开始且可能保持限于此，引起亚急性感觉 神经元病（参见“累及脊髓和后根神经节的副肿瘤综合征”， 关于亚急性感觉神经元病一节）1,5。其他有抗Hu抗 体的患者表现为更局限的脑干脑炎或LE1,17。非惊厥性癫 痫发作的表现已在大量病例报道中被描述19-22。在大多数 有脑炎和抗-Hu抗体的患者中，几乎都发现SCLC5,8,9。一 些患者有其他癌症类型；约15%的患者没有发

9、现癌症5,8。 儿童患自身免疫性脑炎（而不是副肿瘤性脑炎）的可能性似乎 更高；法国神经系统副肿瘤综合征参考中心（French Paraneoplastic Neurological Syndrome Reference Center）发现，与243例抗-Hu相关脑炎成人患者均有癌症相比，8例抗-Hu 相关脑炎患儿中有6例无癌症23。副肿瘤性脑脊髓炎的早 期识别和迅速抗肿瘤治疗对稳定神经系统症状很重要，有时 还可改善神经系统症状。在一项纳入200例有副肿瘤性脑脊 髓炎和抗Hu抗体患者的病例系列研究中，抗肿瘤治疗改善 或稳定神经系统的可能性显著较大（OR 4.56），而死亡率较低 未治疗的死亡相对

10、危险度（relative risk, RR）2.56有关5。在 更小比例的患者中，单用免疫治疗（如皮质类固醇、免疫球蛋 白、血浆交换等）或与抗肿瘤治疗联用也可使病情稳定8,24。 一项报道介绍了 2例抗Hu抗体相关性副肿瘤性脑脊髓炎患 者使用利妥昔单抗获得改善25。在儿童中，这种综合征对 治疗的抵抗性似乎更大，且与难治性癫痫和认知损害的长期 后遗症有关23。神经功能障碍是常见的死亡原因，特别是 存在脑干和自主神经功能障碍时1。但是，生存时间延长与 肿瘤消退有关5,26。神经功能罕见自发性改善27。Ma2相 关脑炎一睾丸癌与抗-Ma2（也被称作抗-Ta）抗体有关18。 Ma2抗原在神经元和睾丸肿

11、瘤中选择性表达（图片1）。Ma2 与Ma1同源，后者是与其他神经系统副肿瘤综合征有关的基 因，特别是脑干和小脑功能障碍（表1）4,28。Ma2相关脑炎 的临床表现与经典的副肿瘤性LE不同。在一项纳入了 38例 抗-Ma2脑炎患者的病例系列研究中，34例（89%）发生单纯 性或组合性边缘叶脑病（27例）、间脑脑病（13例）或脑干脑病 （25例）4。这些大脑区域常见MRI异常，且脑脊液常见炎 性改变。4例患者发生其他综合征，包括2例以小脑性共济 失调为主（维持稳定数年）和2例脊髓病。其他突出的神经病 学特征包括白天过度睡眠和眼球运动异常，特别是垂直凝视 麻痹（有时发展为全眼外肌麻痹）。3例患者发生

12、非典型帕金森 症，2例患者发生重度运动功能减退综合征。另一项病例报 告描述了一例患者其综合征包括上肢肌萎缩伴相关的颈髓 病变29。睾丸生殖细胞肿瘤是最常见的相关肿瘤，在上述 病例系列研究发现的34例伴有癌症的患者中，18例患者为 睾丸生殖细胞肿瘤4。在此情况下可能需要行睾丸切除术， 以揭示微小的睾丸生殖细胞肿瘤形成。在6例Ma2相关脑炎 男性患者（年龄26-40岁）中确实如此，且采用其他严格检查 也没有发现其他癌症的证据30。由于新发生睾丸增大、睾 丸微钙化和/或隐睾症，发现所有6例男性都有睾丸癌的风 险。也有性腺外生殖细胞肿瘤伴该综合征的报道31,32。睾 丸生殖细胞肿瘤的诊断将单独讨论。（

13、参见“睾丸生殖细胞 肿瘤的临床表现、诊断及分期”）在34例Ma2脑炎患者中， 有15例患者有共存的Ma1抗体，且在除睾丸癌外的肿瘤（通 常是肺癌）患者中显著更常见4。与仅有Ma2抗体的患者相 比，这些患者更可能发生共济失调且预后更差。Ma2相关脑 炎比其他类型的副肿瘤性脑脊髓炎对肿瘤治疗和免疫治疗 的反应更好31。上文引用的病例系列研究中，在33例有结 局信息的患者中有18例神经系统状况得到改善或稳定4。 与改善或稳定显著有关的特点包括：男性、年龄45岁或以 下、对治疗完全应答的睾丸肿瘤、无抗Ma1抗体和有限的中 枢神经系统受累。然而，在其他患者中也可产生积极的治疗 反应33。抗CRMP5脑脊

14、髓炎一脑衰蛋白反应调节蛋白 5（collapsin-responsive mediator protein-5, CRMP5）的抗体与副 肿瘤性脑炎有关。皮质症状常常不限于边缘系统；已在部分 受累患者中描述了特征性症状，包括小脑性共济失调、舞蹈 病、颅神经病、嗅觉和味觉丧失和或视神经病变34-38。最 常见的相关癌症是SCLC和胸腺瘤。通过抗癌治疗和皮质类 固醇治疗获得改善的病例已有报道。与这些抗体相关的其他 副肿瘤综合征包括轴索型感觉运动神经病、葡萄膜炎和视神 经炎。其他一副肿瘤性僵人综合征与抗两性蛋白抗体有 关。该病可能伴有脑病39。（参见“累及脊髓和后根神经 节的副肿瘤综合征”，关于僵人

15、综合征一节）在少数LE 患者中已识别出对细胞内抗原的其他免疫应答（CRMP3-4、腺 苷酸激酶5、BR丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、谷氨酸受体2和 Ri）40-44。其他细胞内抗原的特征有待描述。突触蛋白抗体 一这组疾病与对突触蛋白的自身免疫性有关45,46。这种靶 抗原在神经元传递和可塑性中起关键作用。如下所述，这些 综合征与癌症的相关性不确定。虽然患者常常受到严重影 响，但这些疾病本身却对免疫调节治疗有高度反应性。这时， 对这些患者的治疗方法是基于对有抗NMDA受体脑脊髓炎患者的治疗经验，而抗NMDA受体脑脊髓炎患者是目前为止所研究的最大型的一组患者。与LE有关的一些细胞表面 抗原的特征仍有待描

16、述。抗NMDA受体脑炎一抗N-甲基 -D-天门冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR） 脑炎与一套可预测的症状有关，这些症状合起来组成一种独 特的综合征11,47-55。许多患者表现为前驱性头痛、发热或 病毒样病程，随后数日发生的症状多阶段进展，包括：突 出的精神病学表现（焦虑、激越状态、行为怪异、幻觉、妄想、 思维瓦解）；初始发作或复发时可能罕见单纯性精神病性发作 56失眠记忆缺陷癫痫发作意识水平降低，伴精神 紧张特点的木僵频繁运动障碍：口面部运动障碍、舞蹈手 足徐动症样运动、肌张力障碍、僵直、角弓反张姿势自主 神经不稳定：过热、血压波动、心动过速、心动过缓、心脏 暂停和有时需要机械通气的通气不足。语言功能障碍：语 言输出减少，缄默。常可在疾病的早期或在恢复阶段中观察 到模仿言语。