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1、第十章 其他疾病相关性脑病第十节 D-乳酸中毒脑病温州市中心医院 尤荣开（手机：13758828985）D-乳酸中毒脑病（D-lactic encephalopathy）又称为D-乳酸中毒（D-lactic acidosis），常会表现运动失调，步态不稳与意识改变等症状。是一种特殊的代谢性酸中毒，会造成高阴离子隙的代谢性酸血症（high anion gap metabolic acidosis）。常发生于小肠切除或绕道手术后产生短肠综合征（short bowel syndrome）的病患，尤其是在口服大量的碳水化合物（carbohydrate）之后。D-乳酸中毒脑病的发生率可能比想象中高，尤其
2、是在无明显代谢性酸血症的原因之下，平时诊断少，主要是临床医师对本病认识不足，而且大部分的实验室无法检测 D-乳酸，因此临床医师的高度警觉对于诊断是很重要的。【D-乳酸代谢机制】D-乳酸与L-乳酸为同分异构物，两者会经由D-乳酸去氢酶（D-lactate dehydrogenase） 及L乳酸去氢酶（L-lactate dehydrogenase）代谢成丙酮酸（pyruvate），而人类并不具有D-乳酸去氢酶，人体是经由D-2-氢氧基酸去氢酶（D-2-hydroxy aciddehydrogenase ）将D-乳酸代谢成丙酮酸（图10-10-1）。图10-10-1 D乳酸的生成与代谢机制在正常人
3、体内D-乳酸之生成非常有限，内源性是经由丙酮醛化的途径（methylglyoxal pathway）来生成D-乳酸，但某些肠道菌异常增生时，可将肠内的碳水化合物发酵而产生D-乳酸。其它外源性的D-乳酸可来自腹膜透析的透析液、林格氏液、以及一些腌制食品。丙烯二醇 （propyleneglycol）则可藉由肠道菌发酵或是组织中丙酮醛化的途径来生成D-乳酸，因此有丙烯二醇中毒的病例报告，其血中D-乳酸高达110 mmol/L。当D-乳酸产生时，人体在肝，肾有D-2氢氧基酸去氢酶（D-2-hydroxy acid dehydrogenase ）将D-乳酸代谢成丙酮酸。D-2氢氧基酸去氢酶在肝肾功能异常
4、者会减少，也会被草酸（oxalate）与酸性环境抑制。正常肠道菌会将乳酸转化成短链脂肪酸，但在肠道pH值较低时，乳酸产生会增加而短链脂肪酸会减少，加重肠道pH值之下降，而一些会制造D-乳酸之菌种，如酦酵性乳酸菌（lactobacillus fermenti）、嗜酸性乳酸菌（lactobacillus acidophilus）与链球菌（streptococcus）在酸性环境也较会增生。另外某些口服抗生素与益生菌素（probiotics），会减少一般肠道菌而增加乳酸菌，如SMZ、新霉素和会产生D-乳酸的益生菌都有在短肠症候群病患产生D-乳酸中毒的病例。醋酸（acetate）与丁酸（butyrate
5、）这类有机酸会直接代谢成乙酰辅甲A（acetyl Co-A）而抑制丙酮酸去氢酶（pyruvate dehydrogenase），造成丙酮酸堆积，丙酮酸是乳酸之前身，因而增加血中L与D-乳酸。维他命B1（thiamine）缺乏时也会降低丙酮酸去氢的功能，影响代丙酮酸代谢而增加血中乳酸。有些学者认为D-乳酸中毒的产生需要较慢的大肠蠕动，让肠道菌有足够的时间将醣类发酵成D-乳酸，但不少病例报告并不完全支持此理论。有些病例在合并有腹泻的情形下发生。正常人代谢D-乳酸的速率为1.5 mmol/kg/h，因此一个小肠吸收不良70公斤的人，在24小时内仍可代谢430克的糖类（1720 kcal），但若相同数
6、量的糖类在短时间内进入大肠，则代谢速率会不够，而产生D-乳酸中毒。因此少量多餐，不要在短时间内食用大量糖类，也可避免短肠综合征的病人产生D-乳酸中毒。【发病机理】D-乳酸中毒脑病很早就被知道会发生于反刍动物，第一个被报导的人类病例是在1979年，病患是一位成年人，儿童的第一位被发现病例则是在1980年，两例都有短肠症候群。出现脑病的可能机制：一般代谢性酸中毒即使在pH值很低时，通常也不会有脑部症状。D-乳酸中毒脑病机制，目前有几个理论。首先，D-乳酸可穿过血-脑障蔽（blood-brain barrier），进而影响脑部，另外脑中的D-2-氢氧基酸去氢酶（人体代谢D-乳酸的酶）含量较低，使得D
7、-乳酸不易代谢。由于D-乳酸浓度与神经学症状的严重度不成比例，而且正常人注射D-乳酸使血中浓度上升时，并不会产生神经学异常，所以有人认为醣类在大肠内发酵产生大量D-乳酸，同时会产生其它毒素，例如硫醇（mercaptans），乙醛（aldehydes），乙醇（alcohol）及胺（amines）等等，在大肠中一起被吸收，而造成神经学症状。丙酮酸去氢酶会被酸性环境抑制而让丙酮酸无法产生乙酰辅A（Acetyl Co-A）与三磷酸腺苷酸（ATP），进而影响神经传导物质的制造。小脑中只有少量的丙酮酸去氢酶，会让丙酮酸堆积，丙酮酸会负回馈抑制D-2氢氧基酸去氢酶，造成D-乳酸不易代谢，因此使得小脑相关的症
8、状特别明显。【促发因素】D-乳酸堆积的促发因素包括以下几个方面。1产生D-乳酸之肠道菌存在。2小肠对于易发酵的醣类吸收不良，使其大量的存在大肠中而发酵成D-乳酸。3将D-乳酸转化成短链脂肪酸的正常肠道菌减少（例如大肠杆菌减少）。4某些抗生素（如SMZ）或益生菌素（如含有乳酸菌的表飞鸣）。5肠道中的酸性环境。6外来的D-乳酸，例如食物、林格氏液、腹膜透析的透析液。7D-2氢氧基酸去氢酶减少或被抑制，使得 D-乳酸不易被代谢。8肾脏功能不全及体液容积不足。9维他命B1（thiamine）缺乏。【临床表现】D-乳酸性脑病的常见症状包括：共济失调，步态不稳，构音困难，定向力丧失，精神障碍，谵妄，昏睡，
9、疲劳，记忆减退，头昏，眩晕，乏力，头痛，恶心，呕吐，大便次数增加等。症状持续时间、发生频率是易变的，常可自行消失。本病的症状均是些常见的、非特异性临床表现，往往未能引起医师的注意和识别，或归于其他疾病来解释。【辅助检查】1血D乳酸浓度 D乳酸大于3 mmol/L。血中D-乳酸浓度常在有神经症状时才升高，神经症状缓解后则快速下降，因此抽血的时间点也很重要。D-乳酸浓度通常在晚餐后最高而在早餐前最低。D-乳酸必须用D-乳酸去氢试剂（D-lactatedehydrogenase assay）来检验，一般的化验室无法提供此试剂。2动脉血气分析 pH值下降，阴离子间隙增高。有时D-乳酸中毒阴离子间隙正常
10、，因为近端肾小管的钠-L-乳酸共同运送器（Sodium-L-lactate cotransporter）无法将D-乳酸重新吸收，导致D-乳酸快速的排至尿液。D-乳酸也会排至粪便中造成正常阴离子隙。也有文献认为尿中D-乳酸升高及血中D-乳酸正常的病患，若有典型临床表现，亦可诊断D-乳酸中毒。3血渗透压 升高。【诊断】在短肠症候群或小肠吸收不良的病人，如果出现不明原因的高阴离子间隙代谢性酸中毒，同时又并有神经学症状时，尤其是小脑的症状，必须强烈怀疑D-乳酸中毒。【鉴别诊断】诊断D-乳酸中毒脑病要排除其他原因造成的高阴离子间隙代谢性酸中毒和其它神经学症状的成因，例如检测血中的乳酸与酮体，看是否有乳酸
11、中毒或酮症酸中毒。急性或慢性肾衰竭造成的尿毒症也要考虑，若血中渗透压（osmolal gap）升高，须小心甲醇（methanol）或乙烯二醇（ethylene glycol）中毒。也要询问病史是否有使用水杨酸（salicylate）或三聚乙醛（paraldehyde）。【治疗】1降低D-乳酸的产生措施 首先要停止口服或管灌的碳水化合物（特别是单糖类），将-D乳酸的来源移除，泡菜等富含D-乳酸的食物也要避免，糖类可由静脉补充，直到神经学症状缓解。2纠正酸中毒 补充碳酸氢钠与点滴注射来矫正酸血症，及足量的容积补充以增加肾脏排出D-乳酸，但须避免使用林格式液，因为其中含有L-与D-乳酸。但临床证明疗
12、效不确。3口服不被肠道吸收的抗生素 口服不被肠道吸收抗生素，可杀死产生D-乳酸的耐酸性肠道菌。一般使用新霉素 500mg， tid；万古霉素125mg，qid；克林霉素 300mg，tid 或四环素 500mg，tid。可配合粪便培养菌种的敏感性试验来决定。但要使用多久则无定论。4补充维他命B1 则可帮助丙酮酸去氢的功能正常发挥。5血液透析 在非常严重的D-乳酸中毒，用血液透析治疗在病例报告中有很好的效果。6低草酸饮食 另外草酸会抑制D-2-氢氧基酸去氢酶而减低D-乳酸代谢，许多短肠症候群的病人大肠吸收草酸的量会增加，易产生草酸钙结石与伤害肾功能，造成D-乳酸排除减少，所以低草酸饮食也是被建议
13、的。7停用D-乳酸的益生菌 会产生D-乳酸的益生菌要停用，例如表飞鸣与益腹宁皆含有嗜酸性乳酸菌。至于乳酸菌（LGG）只会产生L-乳酸，被认为应可使用。8对症治疗 以改善脑代谢、预防脑水肿和控制脑症状为治疗目的，可对症使用胞二磷胆碱、甘露醇和镇惊止痉药物，9手术介入 若是饮食控制与药物治疗后，D-乳酸中毒仍然常常复发，则可能要考虑手术介入。【预防】空回肠分流术前要充分清除肠内容，可用新霉素口服或灌肠，以抑制产D-乳酸的有害菌株。注意纠正低钾血症、预防肠胀气，促使肠蠕动尽早恢复正常。参考文献1傅永怀常见脑病的综合防治第1版北京：中国医药科技出版社，1994：212-2132张佑铭，杨垂勋D-乳酸中
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